Родился 2 августа 1977 года в Москве. Его отец работал водителем, а мать была инженером-экономистом. С десяти до тринадцати лет мальчик жил с семьей в Венгрии. Он активно занимался легкой атлетикой и карате. Однако с раннего детства юного Дениса привлекала театральная сцена, в школьные годы в старших классах он выступал в любительских постановках. А после получения среднего образования успешно поступил в Школу-студию МХАТ на курс Олега Табакова. Уже в студенческие годы Никифоров стал выступать на профессиональной сцене, а вскоре в 1996 году был удостоен и своей первой премии – «Московские дебюты» – за свою игру в постановке «Псих». После успешного окончания обучения Денис вошел в состав основной труппы Театра Табакова и полюбился зрителям. Постепенно ему стали доставаться ключевые роли, с которыми Денис превосходно справлялся. Так, в 2001 году он выиграл премию газеты «Московский комсомолец» в категории «Лучший комедийный актер». В тот период Никифоров сыграл в целом ряде спектаклей, среди которых «Билокси-Блюз», «Не все коту масленица», «На дне» и «Бег».
Параллельно с театральной начинала развиваться и кинокарьера Никифорова. Еще в 1997 году он сыграл ключевую роль в картине «Грешная любовь», а спустя три года вернулся на экраны в сериалах «Граница: Таежный роман» и «Марш Турецкого». Затем Денису также доставались эпизодические роли в таких сериалах, как «Каменская: Украденный сон», «Театральная академия», «Лучший город Земли» и «Идиот». Но первая широкая известность пришла к актеру в 2005 году благодаря фильму «Бой с тенью», где он исполнил главную роль. Свое значение сыграли и занятия боевыми искусствами в юности, но для подготовки к работе Никифорову пришлось в течение шести месяцев заниматься боксом под руководством профессионалов. Герой Дениса по сюжету становился слепым, что составило дополнительную сложность при подготовке к работе. Для оттачивания этого момента Никифоров ознакомился с подобной игрой знаменитых актеров, а также наблюдал за людьми, потерявшими зрение. Получившаяся картина имела немалый успех, после чего предложения об участии в новых проектах стали поступать к Денису намного активней. Также за эту роль он был удостоен кинонаграды «MTV-Россия» в трех номинациях. Позднее были сняты и продолжения «Бой с тенью 2: Реванш» и «Бой с тенью 3D: Последний раунд». Среди других заметных работ Никифорова такие фильмы и сериалы, как «Есенин», «Последний бронепоезд», «Второе дыхание», «Отдамся в хорошие руки» и «Любовь под прикрытием». В 2012 году с его участием вышла комедийная мелодрама «8 первых свиданий» и сериал «Ночные ласточки».
Среди увлечений Дениса — прыжки с парашютом, максимальная высота, с которой он прыгал, составляет четыре тысячи метров.
