Джеймс родился 7 февраля 1960 года в столице штата Массачусетс городе Бостон. И его отец Стоддард Гринвуд «Тодд» Спэйдер, и его мать Джин Фрейзер были учителями. В раннем возрасте Джеймс был учеником школы «The Pike School». Именно там одним из преподавателей была его мать. Джин вела уроки художественного искусства. После этого на год он перешел в школу «Brooks School», где работал его отец. Позднее Спэйдер и вовсе перевелся в академию «Phillips Academy». В ней он проучился вплоть до одиннадцатого класса, после чего бросил школу. Его новой мечтой стала актерская карьера. Поэтому Джеймс оставил Массачусетс и перебрался в Нью-Йорк, где поступил в театральную школу «Michael Chekhov School».
Прежде чем стать полноценным актером и зарабатывать на жизнь игрой, Спэйдер сменил множество временных работ. Он успел попробовать себя в качестве инструктора йоги и помощника официанта, грузчика на железной дороге, водителя грузового автомобиля и даже конюха. Первый кинематографический успех пришел к Спэйдеру в 1981 году. Он появился в образе брата героини Брук Шилдс в мелодраме Франко Дзеффирелли «Бесконечная любовь», где свою дебютную роль также сыграл Том Круз. Спустя четыре года актер получил свою первую главную роль. Это произошло в драме Фрица Кирша «Стенка на стенку», где Джеймс сотрудничал с Робертом Дауни младшим. Эта работа не принесла Спэйдеру ощутимого успеха. Он пришел только год спустя после его участия в создании комедийной мелодрамы Хауарда Дойча «Девушка в розовом». Героем Джеймса стал богатый и высокомерный плейбой Стэфф, а партнерами по съемочной площадке выступили Молли Рингуолд и Эндрю МакКарти. С последним Спэйдер вновь встретился в работе над комедией Майкла Готтлиба «Манекен» и драмой Марека Каневска «Меньше, чем ноль». За роль вуайериста в драме Стивена Содерберга «Секс, ложь и видео» Джеймс был удостоен «Приза за лучшую мужскую роль» на Каннском кинофестивале.
В 1994 году Спэйдер появился в образе египтолога Доктора Дэниела Джексона в научно-фантастическом приключенческом боевике Роланда Эммериха «Звездные врата». В 2002 году его героем стал странный юрист мистер Эдвард Грэй, главный герой и партнер героини Мэгги Джилленхол, в эротической драме Стивена Шейнберга «Секретарша». За работу в телесериалах Дэвида Э. Келли «Практика» и «Юристы Бостона» Спэйдер был удостоен нескольких премий «Эмми». В ближайшее время актер примет участие в съемках супергеройского приключенческого фантастического проекта Джосса Уидона «Мстители: Эра Альтрона», где его героем станет сам суперзлодей Альтрон.
