После окончания академии Джонатан присоединился к Ливерпульскому театру Everyman в качестве художественного руководителя. Здесь в процессе работы он познакомился с актрисой Кейт Фахи. Со временем она стала женой Прайса. Семья поселилась в собственном доме в Лондоне и появились трое детей: Патрик, Габриэль и Фиби. Тогда же актер дебютировал на экране. Первой стала британская телевизионная научно-фантастическая программа BBC Doomwatch. Последовали еще две телевизионных работы под началом режиссера Стивена Фрирза. Затем Джонатан присоединился к Ноттингемскому драматическому театру, где исполнил специально для него написанную роль в постановке Тревора Гриффитса «Комедианты». Позднее пьеса была показана на сцене театра «Олд Вик». За эту роль актер был удостоен своей первой премии «Тони».
В 1976 году состоялся полнометражный дебют Прайса в военной драме Стюарта Розенберга «Путешествие проклятых». Главную роль исполняла Фэй Данауэй. По сюжету основанной на реальных фактах картины порядка тысячи немецких евреев спасались от преследования фашистской Германии. Лента получила несколько номинаций на «Оскар» и награду «Золотой глобус». В следующие два года актер работал на театральной сцене в составе Королевской шекспировской труппы. В 1982 году Прайс исполнил главную роль в триллере Джека Голда «Богомол». Следующая работа фильм в жанре фэнтези «Именно так зло и приходит», созданный по мотивам произведений фантаста Рэя Бредбери, получил номинацию на кинопремию «Сатурн».
В 1983 году в честь пятисотлетия со дня рождения богослова Мартина Лютера телеканал BBC создал биографический проект «Мартин Лютер, еретик», а Джонатан был приглашен на главную роль. Через два года Прайс исполнил одну из своих лучших ролей в культовой антиутопии Терри Гиллиама «Бразилия». Его герой Сэм Лоури неожиданно для всех и даже самого себя вступил в противодействие с системой. Помимо Джонатана в съемках приняли участие Роберт Де Ниро и Йэн Холм. Фильм получил самые восторженные отзывы критиков, несколько номинаций и международных кинопремий. В 1988 году Гиллиам вновь пригласил Прайса. На этот раз режиссер снимал приключенческую комедию с элементами сюрреализма «Приключения барона Мюнхгаузена». Главные роли в ней исполнили Джон Невилл и Ума Турман. Через четыре года последовала работа в драматическом триллере Джеймса Фоули «Американцы». Главную роль исполнил Аль Пачино. Фильм получил Кубок Вольпи Венецианского кинофестиваля и приз Национального совета кинокритиков США. В биографической драме Кристофера Хэмптона «Каррингтон» Джонатан Прайс и Эмма Томпсон воссоздали на экране историю запутанных взаимоотношений начинающей художницы и зрелого писателя. За свою работу актер был удостоен Награды Каннского фестиваля за лучшую мужскую роль.
Фильмография Джонатана Прайса насчитывает в общей сложности более семидесяти работ, среди которых съемки в мюзикле «Эвита», фильме «бондианы» «Завтра не умрёт никогда», боевик «Ронин», серия картин о пиратах Карибского моря и сказка «Братья Гримм».
