В 1928 году актриса впервые снялась в кино – в картине «Узы чести». В 1929 году Джин Харлоу познакомилась с талантливым и известным режиссером Говардом Хьюзом, который пригласил актрису сняться в картине «Ангелы ада». Впоследствии с Говардом она подписала контракт о сотрудничестве сроком на 5 лет. 27 мая 1930 года состоялась премьера картины «Ангелы ада», она проходила в кинотеатре «Grauman's Chinese Theatre». Успех был огромен, этот фильм стал прорывом для юной актрисы, принеся ей популярность и известность. За 1931 года Харлоу снялась в 6 кинолентах, везде, кроме комедии «Огни большого города», она исполняла главные роли. В конце 1931 года актриса отправилась в турне по Восточному побережью, которое продолжалось до начала 1932 года.
Во время работы с режиссером Хьюзом Джин Харлоу познакомилась с Полом Берном – продюсером студии «MGM» и спустя некоторое время, в 1932 году, подписала с этой компанией контракт. Вскоре вышла ее новая работа – комедия «Рыжеволосая женщина», а спустя неделю Харлоу и Пол поженились. Затем актриса снялась в картине «Красная пыль», в 1933 году появились киноленты «Ужин в восемь», «Бомба». В 1934 году Харлоу снялась в комедии «Девушка из Миссури», в 1935 году вышла мелодрама «Китайские моря», в 1936 году свет увидела комедия «Жена против секретарши».
В начале 1937 года актриса заболела гриппом, который дал осложнение на почки. Летом 1937 года во время съемок картины «Саратога» Джин Харлоу стала плохо, ее отвезли в госпиталь, где 7 июня 1937 года актриса скончалась. На момент смерти ей было всего 26 лет.
