Первое международное признание актриса получила в 2007 году, после исполнения роли Пенни, молодой и привлекательной блондинки, мечтающей об актерской карьере, в американском ситкоме Чака Лорри и Билла Прэди «Теория большого взрыва». Помимо прочего Кейли сыграла в таких лентах, как биографическая музыкальная драма Гарри Томасона «Последняя поездка», озвучила главного женского персонажа в семейном комедийном мультфильме Тима Хилла «Бунт ушастых», а также снялась в полнометражной комедии Криса Левитуса «Пентхаус».
Кейли родилась 30 ноября 1985 года в городе Камарилло, штат Калифорния. Мать Кейли, Лэйн Энн Вингейт, не работала и все свободное время занимаясь домашними делами и воспитанием детей. Отец, Гэри Кэрмайн Куоко, работал риэлтором. Помимо Кейли родители также воспитывали ее младшую сестру Бриану. Будучи ребенком, Кейли брала уроки большого тенниса. Ее тренером стала Кэти Брайан. С тех пор актриса была очень дружна с ее сыновьями, известными теннисистами и призерами Олимпийских игр, Бобом и Майком Брайанами. С детства мечтавшая о спортивной карьере, уже в три года Кейли заявила о себе, как о талантливой начинающей теннисистке в любительских соревнованиях. Куоко оставила теннис только в 2002 году, когда ей исполнилось шестнадцать лет. К этому времени девушка уже успела сыграть примерно в десяти фильмах.
Кинематографический дебют Кейли состоялся в 1992 году. Первой стала роль Конни Рейтхард в триллере Майкла Прессмана «Зыбучие пески: Нет выхода». Ее партнерами по съемочной площадке стали такие звезды кино и обладатели премии «Золотой глобус», как Дональд Сазерленд и Фелисити Хаффман. В 1995 году Куоко появилась в роли юной Карин Картер в фантастическом триллере Бретта Леонарда «Виртуальность», где играли также Дензел Вашингтон, Рассел Кроу и Келли Линч. Спустя два года она исполнила небольшую роль в комедийной мелодраме Гненна Гордона Карона «Портрет совершенства», образ главной героини в которой воплотила Дженнифер Энистон. Тогда же проходили съемки фэнтезийной комедии кинокомпании Уолта Диснея «Зубная фея».
Первым большим проектом стала роль Бриджет Эрин Хеннесси, старшей дочери в семье, в ситкоме «8 простых правил для друга моей дочери-подростка». Первая международная популярность пришла к Куоко после ее появления в нашумевшем фэнтезийном телесериале «Зачарованные», где ее героиней стала ведьма Билли Дженкинс. В 2007 году Кейли стала известна также как исполнительница главной женской роли в культовом ситкоме телеканала CBS «Теория большого взрыва», съемки которого продолжаются и в настоящий момент. Помимо этого актриса также приняла участие в работе над популярным драматическим телесериалом Пола Шеринга «Побег». Во время съемок в проекте «Теория большого взрыва Куоко встречалась с партнером по площадке, актером Джони Галэки. Пара тщательно скрывала роман от прессы, и отношения продолжались около двух лет. На данный момент актриса обручена с профессиональным американским теннисистом Райаном Свитингом.
