Костас Мэндилор родился 3 сентября 1962 года в Мельбурне в семье таксиста. Его родители переехали в Австралию из Греции. Настоящая греческая фамилия актера – Теодосополос. У Костаса есть младший брат Луис, который впоследствии пошел по его стопам. В детском и подростковом возрасте Мэндилор всерьез занимался футболом. Когда ему исполнилось восемнадцать лет, его пригласили в Грецию играть за местную футбольную команду. Спортивная карьера молодого человека развивалась бурными темпами. Через три года Костас вернулся в Австралию, чтобы выступать в национал-лиге. Однако вскоре он получил травму, несовместимую с профессиональным футболом. Костасу пришлось уйти из спорта. Несостоявшийся голубоглазый футболист с выразительными чертами лица и мужественной фигурой нашел себе применение в модельном бизнесе, а затем начал появляться на телевидении и в кино.
В двадцать семь лет Костас впервые снялся в полнометражном фильме «Триумф духа» (1989). Через три года он появился в роли итальянца в ленте Оливера Стоуна «Дорз», посвященной легендарному музыканту Джиму Моррисону. Со временем актер начал получать более крупные роли благодаря эффектной внешности и неоспоримому драматическому потенциалу. Уже в 1991 году Костас достиг узнаваемости среди широкой аудитории благодаря роли Френка Костелло в исторической драме Майкла Карбельникоффа «Гангстеры». Фильм рассказывает о четверых друзьях из трущоб Нью-Йорка, которые создали преступный синдикат и теперь контролируют алкогольный бизнес в городе. В том же году двадцатидевятилетний Мэндилор завоевал титул одного из самых красивых людей мира по версии авторитетного журнала People (1991). В тридцать восемь лет он вошел в список самых сексуальных мужчин (2000).
Яркой работой в фильмографии актера является главная роль в эротическом триллере Залмана Кинга «Дельта Венеры» (1995). Лента рассказывает о предвоенном Париже, где завязывается роман между молодым писателем Лоренсом Уолтерсом и красивой девушкой Эленой Мартин. Критики также отмечают его выдающуюся игру в мелодраме «Дублерши» (1997), повествующей о Голливуде 1937 года. По сюжету шесть женщин, приехавших в Лос-Анджелес с мечтой о славе, работают дублершами известных актрис, но в один прекрасный вечер их жизнь меняется на корню. Время от времени Костас появляется на телеэкранах. Так, он снялся в эпизоде популярного сериала «Секс в большом городе» в роли мужчины, который остается холодным к чарам самой сексуальной героини Саманты.
В 2006 году сорокачетырехлетнего актера настигла мировая слава. Именно тогда на экраны вышел фильм ужасов «Пила 3», где Костас исполнил роль детектива Хоффмана – кровожадного маньяка, распиливающего людей. Лента собрала завидную кассу и полюбилась широкой аудитории. Впоследствии вышли сиквелы «Пила 4» (2007), «Пила 5» (2008), «Пила 6» (2009), «Пила 3D» (2010), где Мэндилор играл своего культового персонажа. Таким образом, для большинства зрителей он стал ассоциироваться с хитрым героем-злодеем. «В кино я люблю самые разные жанры: от детектива до мелодрамы. И конечно, после столь долгой работы в жанре хоррора придется постараться, чтобы доказать, что я могу делать еще и другие вещи», – признается актер.
В 2007 году Костас женился на подруге детства Талисе Сото, однако впоследствии брак распался. Супруги прожили вместе всего три года.
