Льюис родился 15 ноября 1879 года в Вустере (штат Массачусетс, США). Волосы актера поседели уже к двадцати годам его жизни, когда он вернулся с Испано-Американской войны. Тогда он начал карьеру писателя, а вскоре стал играть в театре. В 1912 году Стоун добился большой популярности, сыграв в спектакле «Райская птица» вместе с актрисой Лореттой Тейлор. Пьеса позже была экранизирована.
Дебют Льюиса Стоуна в кино состоялся в 1914 году, в фильме «The Bargain».
Его карьеру прервала начавшаяся Первая Мировая Война. К тому времени его волосы были уже совершенно белые, таким образом, его внешность стала более представительной, и актер стал получать роли, соответствующие его образу. В 1920 году он появился в фильме «Бродяги Севера». В картине «Узник Зенды» 1922 года Стоун получил заглавную роль. А за роль графа Палена в фильме «Патриот» 1928 года актер был номинирован на премию «Оскар». Он также появился в фильмах вместе с Гретой Гарбо, среди них «Гранд-Отель» 1932 года, «Королева Кристина» 1933 года.
Съемки Льюиса Стоуна в чрезвычайно успешной картине «Большой дом» 1930 года благоприятным образом повлияли на его дальнейшую карьеру. Актер начал получать главные роли с такими голливудскими звездами, как Норма Ширер, Джон Гилберт, Рамон Новарро, Кларк Гейбл и Джин Харлоу. В приключенческом фильме «Маска Фу Манчу» 1932 года Стоун снимался с Борисом Карлоффом, а в драме «Бюро пропавших без вести» появился с Глендой Фаррелл и Бетти Дэвис.
Стоун также снялся в картинах «Девушка из Миссури», «Остров Сокровищ», «The Mystery of Mr. X» 1934 года, «Военно-воздушная академия», «Моря Китая», «Дэвид Копперфильд» 1935 года, «Три крестных отца», «The Unguarded Hour», «Сюзи» 1936 года.
В 1937 году Стоун попробовал себя в роли, которая впоследствии стала его самой знаменитой, это был персонаж из фильмов про Энди Харди, судья Джеймс К. Харди. Льюис повторил эту роль в пятнадцати фильмах, начиная с «Живешь только раз» 1937 года.
В 1953 году актер сыграл свою последнюю роль в фильме «Все братья были храбрецами», не дождавшись его премьеры, Льюис Стоун скончался 12 сентября 1953 года.
