Родители Мэттью развелись в 1970 году. Сюзанн вместе с сыном переехала в Оттаву. Уже в Канаде ученик частной школы Перри-младший впервые попробовал себя в актерском деле. Отец предостерегал его против работы в киноиндустрии, да и сам мальчик не вынашивал серьезных амбиций. Его куда сильнее привлекал теннис: Мэттью достиг семнадцатой позиции в канадском рейтинге игроков. Однако после первой удачи в театре, когда он обошел основного претендента на роль в школьном спектакле, Перри решил пересмотреть свои интересы.
Переехав к отцу в Лос-Анжелес, он окончательно отложил ракетку. Перри-старший, сам того не желая, помог сыну попасть на телевидение, прихватив его на пробы в комедийный сериал. Джона Беннета в ситком не взяли, зато обратили внимание на его мальчика.
К 20 годам в фильмографии Перри уже накопилось несколько незначительных ролей в телепроектах. В девяностых его востребованность как комедийного актера возросла. За год до громкого триумфа его утвердили на главную роль в ситкоме «Свободные от дома». А с 1994-го началось «золотое десятилетие» карьеры Мэттью: он играл Чендлера Бинга в культовом телесериале «Друзья». Образ нервного, не очень удачливого и закомплексованного Чендлера стал визитной карточкой актера.
С конца девяностых Перри стали беспрерывно приглашать на главные роли в полнометражных фильмах, где он всегда играл персонажей, так или иначе похожих на Бинга из «Друзей». В «Девяти ярдах» и «Десяти ярдах» Перри предстал в образе Николаса Озерански – американского стоматолога, получившего в наследство 10 млн. долларов долгов. В комедии «Танго втроём» персонаж Мэттью, Оскар Новак, влюбляется в главную героиню, но его шансы стремительно падают из-за репутации гея. В фильме «Беспомощный» Перри сыграл успешного сценариста, который необъяснимо лишается эмоциональных проявлений. Сюжеты всех фильмов, в которых задействован Перри, обычно разрешаются тем, что герой-неудачник встречает истинную любовь и обретает счастье.
В реальной жизни актёр отчасти похож на своих героев. Несмотря на состоятельность и успех у женщин (достаточно упомянуть о романе с Джулией Робертс), он крайне застенчив. В девяностых Мэттью страдал из-за тяги к алкоголю и наркотикам, от которой не всегда мог избавиться без помощи специалистов. Но успеху и признанию не смогли помешать даже эти недостатки. Перри получил три престижные награды за роль в "Друзьях", в 1999 году попал в число красивейших людей планеты по версии журнала "People", а в 2003-м оказался на двадцать пятом месте в списке «Forbes», посвященном самым влиятельным знаменитостям года.
С 2009 года Перри ни разу не снялся в полнометражных фильмах, однако остался востребованным сериальным актером (главные роли в «Мистер Саншайн» и «На старт!»).
