Родилась 22 марта 1976 года в городе Новый Орлеан. Ее родители в то время были медиками. Но так как отец в то же время был и военным, то первые несколько лет детства будущей актрисы прошли в Германии. А когда дочери было четыре года, семья поселилась в штате Теннеси. Риз, будучи маленькой, хотела быть врачом, как и родители. Но уже в возрасте семи лет она снялась в рекламе цветочного магазина, вскоре после чего начала посещать курсы актерского мастерства. Также она обожала много читать и после окончания школы отправилась изучать английскую литературу в Стэнфордский университет. Но уже в школьные годы она начала актерскую карьеру. Однажды в 1990-м году, отправившись на прослушивание в надежде получить эпизодическую роль в драме «Человек на Луне», волею судьбы Уизерспун была утверждена на одну из ключевых ролей. За свою игру Риз была номинирована на премию «Молодой актер». А уже на следующий год она исполнила роль в телефильме «Дикий цветок», а следом и в «Невыносимый выбор: Сохранить ребенка».
Карьера развивалась, и в 1993-м году Уизерспун отметилась уже в двух фильмах - «В плену песков» и «Джек-медведь», а также минисериале «Одинокий голубь: Возвращение». В последующие годы вышло несколько фильмов с ее участием. Так она сыграла главную роль в комедийной драме «Японский городовой» (1994), а также в триллерах «Шоссе» (1996), «Страх» (1996) и «Сумерки» (1998), где главную роль исполнил Пол Ньюман. Из-за насыщенного рабочего графика Риз оставляет учебу в университете через год после поступления. Наибольшую известность в тот период ей приносит участие в картине «Плезантвиль», номинированной на несколько премий «Оскар». Успех закрепил популярный молодежный фильм «Жестокие игры», вышедший в 1999-м году, одну из главных ролей в котором сыграл также и будущий муж Уизерспун – Райан Филипп. Пара познакомилась еще до начала съемок на одной из вечеринок, а летом того же года уже поженилась, и осенью у них родилась дочь. Но перерыв в карьере Риз был совсем недолгим, вскоре на экраны вышли такие ленты с ее участием, как «Выскочка», «Лучшие планы» и «Американский психопат».
Существенным прорывом в карьере для Риз Уизерспун стала главная роль в комедии «Блондинка в законе». Фильм имел широкий успех, а сама Уизерспун была номинирована на премию «Золотой глобус». С того момента ее гонорары существенно возросли, а предложения об участии в новых проектах поступали все активней. В последующие годы вышли такие ленты, как экранизация пьесы Оскара Уайльда «Как важно быть серьезным», комедийная мелодрама «Стильная штучка», продолжение успешной комедии «Блондинка в законе 2» и драма «Ярмарка тщеславия». В 2005-м году вышла мелодрама «Переступить черту», основанная на биографиях Джонни Кэша и Джун Картер. Фильм был номинирован на пять премий «Оскар», и заветную статуэтку получила Риз Уизерспун, также за эту роль ей достался «Золотой глобус». В том же году на экраны вышла драма «Между небом и землей», которая была тепло принята зрителями.
Другими заметными лентами с участием Уизерспун стали «Пенелопа» (2006), «Версия» (2007), «Четыре Рождества» (2008) и комедийная драма «Как знать…» (2010). Также Риз озвучила персонажа мультфильма «Монстры против пришельцев». А одной из последних ее работ стала картина «Значит, война», вышедшая в 2012-м году.
Кроме актерской деятельности у Уизерспун есть собственная продюсерская компания, также она уделяет много внимания благотворительной деятельности и сотрудничает с Фондом защиты детей.
