После школы поступил в Ленинградский государственный институт театра, музыки и кинематографии (ЛГИТМиК) на актёрский курс Игоря Петровича Владимирова.
Окончив ЛГИТМиК в 1974 году, Сергей Мигицко отправился служить в армию. После службы стал актёром труппы театра имени Ленсовета. Сыграл на его сцене роли в таких спектаклях, как «Осёл», «Прошлым летом в Чулимске», «Трёхгрошовая опера», «Собачье сердце» и «Таланты и поклонники». Незаурядная внешность Сергея позволяла ему вживаться и в женские образы. Так он сыграл атаманшу в «Снежной Королеве» и ведьмочку в постановке «Злюка-Клюка 16-я».
В 1974 году стартовала кинокарьера Сергея Мигицко. Он снялся в комедии Александра Стефановича «Дорогой мальчик». Затем последовала запоминающаяся работа в музыкальной комедии Леонида Квинихидзе «Соломенная шляпка».
После чего фильмография артиста пополнилась ролями в таких картинах, как «Сентиментальный роман», «Инкогнито из Петербурга», «Только в мюзик-холле» и «Пока безумствует мечта». Работа в ленте «Инкогнито из Петербурга» считается одной из лучших ролей в кинокарьере актёра.
Восьмидесятые годы стали для Сергея Григорьевича очень плодовитыми в плане киноролей. В 1984 году он снялся в мелодраме «Герой её романа», в 1985 принял участие в комедии «Искренне ваш...», в 1986 году сыграл в мюзикле «Прекрасная Елена», а в 1987 – в криминальной комедии «Акселератка».
Конец восьмидесятых ознаменовался для артиста ролями в таких картинах, как «Сирано де Бержерак», «Мой муж – инопланетянин» и «Искусство жить в Одессе».
Среди наиболее заметных киноработ Сергея Мигицко стоит отметить следующие ленты: «Виват, гардемарины!», «На кого Бог пошлёт», «Маленький водяно» и «Улицы разбитых фонарей 2».
На начало двухтысячных пришёлся выход нескольких полнометражных картин и телесериалов с участием Сергея Григорьевича Мигицко. Так артист сыграл в таких фильмах, как «Горе от ума», «Дом Надежды», «Убойная сила», «Ниро Вульф и Арчи Гудвин», «Агентство», «Дневник камикадзе», «Иванов и Рабинович», «Удачи тебе, сыщик!» и «Пять звезд».
В 2006 году на экраны вышла новая картина Эльдара Рязанова «Андерсен. Жизнь без любви», главную роль в которой сыграл Сергей Григорьевич Мигицко.
