Интерес к драматическому искусству Ши Уигхэм проявил во время обучения в университете Флориды, и вскоре он стал посещать курсы актерского мастерства по особой программе. Вместе с товарищем по общежитию Керком Эйсведо (Kirk Acevedo), также впоследствии известным актером, организовал свою театральную труппу в Нью-Йорке под названием «The Rorshack Group», где проработал в течение трех лет актером и художественным руководителем.
На экранах Ши Уигхэм впервые появился в 1997 году в эпизоде сериала «Истории о призраках». В большом же кино Ши Уигхэм дебютировал в 2000 году в драме Джоэла Шумахера о войне во Вьетнаме «Страна тигров». Затем снялся во второстепенных ролях в кинокартинах «Все настоящие девушки», «Крутой и цыпочки», параллельно отметившись в сериалах «Медицинское расследование», «Медиум» и «4исла».
В 2005 году актер появился в культовой биографической ленте «Короли Догтауна», где снялся вместе с Хитом Леджером и Джоном Робинсоном. В 2006 году Ши Уигхэм принял участие в съемках комедийной драмы «Самоубийцы: История любви», положительно отмеченной критиками, там он сыграл русского музыканта Евгения. Некоторые черты своего персонажа актер позаимствовал у Евгения Гудзя, лидера группы «Gogol Bordello». Фильм получил множество наград.
Одну из главных ролей актер сыграл в 2008 году в фильме ужасов «Заноза». В том же году он снялся в полицейской драме «Гордость и слава» с Колином Фареллом и Эдвардом Нортоном.
2009 год для Ши Уигхэма стал богатым на крупные проекты. Актера можно было увидеть в психологическом триллере «Плохой лейтенант» с Николасом Кейджем и в «Форсаже-4» в роли агента ФБР. Кроме того, актер снялся в эпизоде крупнобюджетного сериала «Обмани меня». В 2010 году Ши Уигхэм появился в боевике Роберта Родригеза «Мачете», а также в топовом сериале «Подпольная империя» в роли брата главного героя, сыгранного Стивом Бушеми.
