В двадцать лет Энди переехала в Нью-Йорк и начала карьеру модели. Девушке посчастливилось работать в агентстве с мировой известностью Elite. Популярность модели росла, ее начали приглашать на съемки в многочисленных рекламных роликах компании L'Oreal. В 1984 году состоялся дебют Энди в кино. Она сыграла главную роль в приключенческом фильме Хью Хадсона Greystoke: The Legend of Tarzan, Lord of the Apes! («Грейстоук: Легенда о Тарзане, повелителе обезьян»).
Затем актриса снялась в телесериалах: Spenser: For Hire («Спенсер») и Secret of the Sahara («Секрет Сахары»). А также приняла участие в драме Стивена Содерберга Sex, Lies, and Videotape («Секс, ложь и видео») и мелодраме Джоэля Шумахера St. Elmo's Fire («Огни святого Эльма»). Картина Содерберга получила множество номинаций на европейских и американских кинофестивалях, а Энди МакДауэлл номинировалась на премию «Золотой глобус» как лучшая актриса.
После успеха фильма «Секс, ложь и видео» кинокарьера Энди пошла в гору. В 1990 году на экраны вышла мелодрама Питера Уира Green Card («Вид на жительство»), в котором пару Энди МакДауэлл по съемочной площадке составил известный французский актер Жерар Депардье. Затем МакДауэлл сыграла в криминальной комедии Майкла Линдсей-Хогга The Object of Beauty («Предмет красоты») вместе с Джоном Малковичем и в приключенческом боевике Майкла Леманна Hudson Hawk («Гудзонский ястреб») с Брюсом Уиллисом.
Фантастическая комедия Харольда Рэмиса Groundhog Day («День сурка»), вышедшая на экраны в 1993 году, имела грандиозный успех и принесла Энди МакДауэлл мировую славу и известность. В том же году Энди снялась в самой успешной картине своей фильмографии — комедии Майка Ньюэлла Four Weddings and a Funeral («Четыре свадьбы и похороны») собрала в мировом прокате 245 700 832 долларов при бюджете в 4 400 000 долларов.
Позднее фильмография актрисы пополнилась работами в таких лентах, как Ruby Cairo («Рубин Каира»), Bad Girls («Плохие девчонки»), Michael («Майкл»), Multiplicity («Множество»), The End of Violence («Конец насилия») и The Muse («Муза»).
