Уильям Джордж Зейн-младший родился в греческой семье врачей 24 февраля 1966 года в Чикаго. Старшая сестра, Лиза Зейн, тоже является актрисой. В детстве родители часто отправляли детей в летний лагерь для одаренных детей, и там будущие кинозвезды постигали среди прочего актерское мастерство. После выпускного Билли твердо решил стать актером и продолжил образование. Год он учился в школе TASIS, затем в Francis W. Parker School и Harand Camp of the Theater Arts.
Уже первые роли в кино сделали актера известным и выделили среди прочих молодых американцев, рвавшихся на киноэкран. В 1985 году 19-летний актер появился в фильме Роберта Земекиса, ставшем культовым, - «Назад в будущее». Билли сыграл роль друга главного злодея - Биффа Таннена. Затем были съемки в «Зубастиках» (1986), где актер сыграл Стива Эллиота. Этот фильм о мрачных и очаровательных чудовищах полюбился как детям, так и взрослым. В 1989 году Билли Зейн появился в ведущей роли в дуэте с Николь Кидман в австралийской драме Филлипа Нойса «Мертвый омут». В этом напряженном триллере 23-летний Билли показал все свое мастерство: его герой спасает семейную пару во время шторма в открытом море, и поначалу выглядит добрым спасителем. Однако впоследствии история спасения превращается в кровавую драму, сплетенную из безумия и секса, а герой Билли оказывается сумасшедшим брюнетом, терроризирующим героиню Кидман. Фильм заслужил похвалы критиков, отдельно была отмечена мастерская игра Билли Зейна. В том же году он появился в продолжении «Назад в будущее 2», который был таким же успешным, как и первый фильм. С началом девяностых Зейн продолжает восхождение на голливудский олимп. Он снимается как в сериалах («Твин Пикс», «Байки из склепа»), так и в авторском кино. Так, в 1992 году он сыграл в дебютном фильме документалистки Салли Поттер «Орландо», снятом по роману Вирджинии Вулф. В этой исторической арт-драме Билли появляется всего на несколько минут, однако его роль запоминается моментально. А в ленте «Снайпер» (1992) Билли играет одного из стрелков, который получает смертельно опасное задание: в джунглях Центральной Америки найти базу колумбийских наркодельцов, проникнуть туда и уничтожить главаря. С 1995 году актер стал выступать как сопродюсер некоторых фильмов.
Несмотря на то, что Зейн снимался в нескольких картинах за год, всемирная известность пришла к нему в 1997 году. Когда 31-летний актер появился в амбициозной картине Джеймса Кэмерона «Титаник». Эта лента о любви аристократки (Кейт Уинслет) и романтика-бродяги (Леонардо Ди Каприо) на борту легендарного лайнера завоевала сердца миллионов по всему миру, побив несколько финансовых рекордов. Билли Зейну досталась в этой картине роль жениха главной героини — злобного джентельмена, трусливого красавчика-сноба Хокли, который то и дело пытается унизить героя Леонардо и вернуть расположение невесты. Безусловно, после работы в этой картине о Билли Зейне узнали те, кто прежде о нем и не слышал.
Впоследствии Зейн продолжил съемки в сериалах («Остаться в живых», «Зачарованные») и полнометражных картинах («Наемники», «Пулевое отверстие» и др.)
В 2001-ом 35-летний актер дебютировал как режиссер, сняв несколько серий сериала «Stop for a Minute». Второй режиссерской работой Зейна стал франко-шведский боевик «Big Kiss» с бюджетом в 11 миллионов евро. В нем же он сыграл одну из главных ролей. Билли был женат на актрисе Лизе Коллинз. В 2011 году 45-летний холостяк стал папой - хорватская модель Ясмина Гдага подарила ему дочь.
