Родные посоветовали Карле выбрать актерскую карьеру, и она стала посещать курсы. Во время учебы актриса снялась в своей первой картине, которая называлась «Отряд из Беверли - Хиллз». Лента оказалась успешной, и актерская карьера Карлы Гуджино пошла в гору. Ее стали приглашать в различные фильмы и сериалы. В 1992 году актриса снялась в комедии «Son in Law» вместе с Поли Шором, а в 1994 году ее можно было увидеть в видеоклипе песни «Always», которую исполняла группа «Bon Jovi». В 1993 году вышла картина «Жизнь этого парня», где Карла Гуджино сыграла главную роль. На одной площадке вместе с ней снимались такие известные актеры, как Леонардо Ди Каприо и Роберт Де Ниро.
Позже Карла все чаще стала появляться на экранах телевизоров, режиссеры предлагали ей в основном главные роли. Гуджино снялась в фильме «Майкл», где играла вместе с Джоном Траволтой, в картине «Глаза змеи» съемочную площадку актриса делила с Николасом Кейджем, а в ленте «Любовь к жизни» ее напарницей была Шерилин Фен.
Не менее успешными для Карлы были и роли в фильмах «Дети шпионов» режиссера Роберта Родригеса, где актриса отлично справилась с ролью Карен Сиско. В телесериале «Предел» (2005-2006) она сыграла доктора Молли Эн Кефри, проявив все свое драматическое мастерство.
В 2007 году Карлу Гуджино пригласили на съемки сериала «Entourage», где она играла Аманду, агента Винсента Чейза. В этом же 2007 году актриса снялась в картине «Гангстер», режиссером которой был Ридли Скотт. В 2009 году вышли такие фильмы с участием Карлы, как «Хранители», «Нерожденный», «Ведьмина гора» и «Женщина в маске». В 2010 году свет увидели ленты «Быстрее пули», «Электра Люкс» и «Каждый день».