Родился 9 апреля 1954 года в городе Хьюстон. Его отец работал электриком, а мать была агентом по недвижимости. Также у Денниса есть старший брат, ставший актером. После окончания школы в Беллэйр Куэйд отправился изучать театральное искусство в университете Хьюстона, но в какой-то момент решил бросить учебу и перебраться в Лос-Анджелес. В тот же период когда Деннису было восемнадцать лет, его родители развились, и он достаточно тяжело это переживал.
В Лос-Анджелесе первое время Куэйд работал официантом и клоуном в паре аттракционов, постепенно начиная сниматься в эпизодических ролях, так он отметился в фильмах «30 сентября 1955 года» и «Наш победный сезон». Но обратил на себя внимание он после выхода в 1979-м году картины «Уходя в отрыв», а закрепила успех оскароносная лента «Парни что надо», снятая по роману Тома Вулфа. В 1984 году Куэйду предложили роль ясновидящего, помогающего президенту США разобраться с кошмарами, в фантастическом фильме «Бегство ото сна». Следом он сыграл в другой фантастической ленте «Враг мой», снятой по одноимённой повести Барри Лонгиера. На съемках картины «Внутренний космос» Куэйд познакомился со своей будущей второй женой Мег Райан, с которой он впоследствии также вместе сыграл ещё в двух фильмах «Мертв по прибытии» и «Плоть от плоти». В последующие годы Деннис сыграл в мелодраме «Большие огненные шары», вестерне «Уайатт Эрп», мелодраме «Повод для разговора», фэнтези «Сердце дракона», драме «Спаситель», спортивной драме Оливера Стоуна «Каждое воскресенье», семейной комедии «Ловушка для родителей», триллере «Траффик», драме «Новичок», детективном триллере «Дьявольский особняк» и мелодраме «Вдали от рая» за которую он номинировался на премию «Золотой глобус». Особое место в актерской карьере Денниса заняли такие имевшие широкий успех картины как «Радиоволна» и блокбастер «Послезавтра». Также с его участием можно отметить такие ленты как «Крутая компания», «Умники», «Точка обстрела», «Пандорум» и «Бросок кобры». А серди последних работ актера драма «Серфер души» и комедийная мелодрама «Свободные». В 2010-м он снялся в мини-сериале «Особые отношения», за роль в котором был номинирован на премию «Золотой глобус».
Кроме кинокарьеры Куэйд много внимания уделяет музыке. Актер сочиняет и исполняет песни и в свободное время выступает в группе The Sharks.
Деннис был трижды женат, впервые он женился в 1978-м году на актрисе Пи Джей Солс, с которой снялся в трех фильмах. Их брак распался 1983-м году. Затем он познакомился с актрисой Мег Райан, на которой был женат с 1991-го до 2001-го года. А уже в 2003-м Куэйд познакомился с агентом по продаже недвижимости Кимберли Баффингтон и в ноября 2007-го у них родились близнецы.