Родился 15 декабря 1949 года в городе Флэт-Крик, штат Миссури, в семье косметолога и фермера. В 1967 году окончил школу, затем учился в American Conservatory Theater в Сан-Франциско. В 1969 году Джонсон сыграл свою первую серьезную роль на сцене – Смитти в постановке Fortune and Men’s Eyes.
Кинодебют актера – картина Леонарда Хорна The Magic Garden of Stanley Sweetheart (1970). Лента не завоевала популярность, как и следующие работы Дона. Добрых 15 лет он практически ежегодно появлялся на экранах, но лишь на эпизодических или второстепенных ролях.
Долгожданная слава пришла к Джонсону в 1984 году. На телеканале NBC стартовал криминальный сериал «Полиция Майами: Отдел нравов», в котором он сыграл агента из отдела по борьбе с наркотиками Джеймса Кроккета по кличке «Сонни». Проект пользовался неизменным успехом у зрителей до 1990 года. Актер также попробовал себя в качестве режиссера нескольких эпизодов. Роль Сонни сделала Дона звездой мирового масштаба: за нее он получил телевизионную премию «Золотой глобус».
В 1986 году Джонсон решил реализовать свой талант на музыкальном поприще и выпустил студийный альбом Heartbeat, свидетельство популярности которого – 17-я строчка в чарте Billboard 200. Диск был продан тиражом 500 000 копий и получил статус «золотого». Спустя 3 года Дон представил на суд публики альбом Let It Roll, впрочем, далеко не такой успешный, как дебютный.
В 1989 году актер сыграл главную роль в криминальном боевике Джона Франкенхаймера «Смертельный выстрел», а через два года исполнил Мальборо в вестерне Саймона Уинсера «Харлей Дэвидсон и ковбой Мальборо». Партнерами Джонсона съемочной площадке стали Микки Рурк и Дэниэл Болдуин.
1990-е – пик популярности актера. Однако не все фильмы с ним были одинаково успешны: триллер «Виновен вне подозрений» Сидни Люмета, криминальный детектив «Прощай, любовник» Роланда Жоффе, спортивная драма «Жестяной кубок» были довольно прохладно приняты публикой.
Однако в 1996 году Дон снова предстал в полюбившемся зрителям амплуа доблестного полицейского в новом сериале «Детектив Нэш Бриджес». Проект выходил с марта 1996-го по май 2001-го на телеканале CBS, а гонорары Джонсона доходили до 150 тысяч долларов за эпизод.
Начало нового тысячелетия – непродуктивный период для актера. Он снимался реже, чем раньше, и в основном в довольно сомнительных проектах.
Второе дыхание у Джонсона открылось в 2010 году. Сперва знаменитый Роберт Родригес пригласил его в свой трэш-боевик «Мачете». Затем легендарный режиссер Квентин Тарантино, поклонник сериала «Полиция Майами: Отдел нравов», предложил Дону Джонсону сыграть в вестерне «Джанго освобожденный», который побил рекорды кассовых сборов и завоевал множество престижных премий.
