Андреа Донна де Маттео (имя сокращают как Дреа) появилась на свет 19 января 1972 года в Нью-Йорке в семье драматурга и учителя драматургии на HB Studio – Донны и производителя мебели Альберта де Маттео. У Дреа – итальянские корни. У нее есть два старших брата. Девушка росла в благополучной и обеспеченной семье.
Юность Дреа прошла на Манхэттене, в бывшем особняке Ареты Франклин, куда ее семья переехала после ее рождения. После окончания школы Дреа хотела стать режиссером и поступила в школу искусств Tisch School of the Arts в Нью-Йоркском университете.
Однако во время обучения ее привлекло актерство.
В 1998-ом году Маттео дебютировала в независимой ленте Бретта Паркера «Мистер Очарование», где сыграла эпизодическую роль Хилари Харрис. Следом она пошла на пробы в телесериал «Клан Сопрано» (1999 – 2007), задуманный как серийный проект, рассказывающий о повседневной жизни главаря мафии и его окружения. Дреа хотела получить роль Адрианы Ла Серва, подружки Кристофера Молтисанти, протеже Тони Сопрано, главаря мафии. Изначально ее персонажу отводилась маленькая роль. Но актриса так впечатлила продюсеров, что ее героиню сделали постоянным и одним из главных в сериале. Дреа намного усложнила и дополнила характер своей героини, сделав из нее не просто красивую куклу рядом с Кристофером, но трагичного персонажа, вместе с тем, не лишенного юмора и обаяния. Игру начинающей Маттео оценили не только телезрители, которых сериал приковывал к экранам ТВ на протяжении 8 лет, но и критики. За работу в этом проекте Маттео была четырежды номинирована на Премию Гильдии актеров, однажды – на «Золотой глобус». А в 2004-ом году 32-летняя актриса получила премию «Эмми» как лучшая актриса второго плана в драматическом сериале.
Одновременно с работой в сериале Дреа много снималась в кино: так, в 2001-ом году она снялась в Джоном Траволтой, Хью Джекманом и Холли Берри в боевике «Пароль «Рыба-меч». Ей также довелось поработать с именитым мастером Абелем Феррара, который снял ее в главной роли в своей драме «Наше Рождество» (2001), рассказывающем о семейной паре наркодиллеров. В этой ленте Дреа покорила критиков своей блестящей игрой.
В 2002-ом она снялась в криминальном боевике «Дикая банда» и в романтической мелодраме Мэттью Миллера «Идеал». В 2004 году Дреа покинула «Клан Сопрано», и ей сразу поступило предложение возглавить актерский состав проекта «Джоуи» (2004 – 2006). Этот сериал является спин-оффом популярного ситкома «Друзья», рассказывающим о похождениях Джо Трибиани в Лос-Анджелесе без своих вечных товарищей Рэйчел, Моники, Фиби, Росса и Чендлера (состав сериала «Друзья»). Дреа исполнила роль Джины Трибиани – сильной и уверенной старшей сестры Джо, у которой он останавливается в Лос-Анджелесе. Сначала она работает парикмахером, потом — секретарем агента Джо.
28 ноября 2007 года 35-летняя телезвезда стала мамой. У нее родилась дочь Алабама Джипсироуз Дженнингс от гражданского брака с рокером Шутером Дженнингсом, с которым на момент рождения ребенка она встречалась уже около 7 лет. Спустя три года, 7 апреля 2011-ого года, Дреа де Маттео стала матерью во второй раз – она родила сына Уэйлона Альберта Дженнингса.
