Родился в Чикаго 15 июня 1954 года. Его родители, Агнесса Самарас и Адам Белуши, были выходцами из Албании. Помимо Джеймса в семье воспитывались два брата, Джон и Билли, а также сестра Мэриан. Белуши получил среднее образование в Уинтонской школе, поступил в колледж ДюПэйдж, а после его окончания подал документы в карбондейлский университет Южного Иллинойса, из которого вышел спустя несколько лет с дипломом в области сценической речи и актерского мастерства. В это время отец семейства, лично владевший и управлявший двумя ресторанами, пытался привлечь старшего сына Джона к продолжению семейного дела. Джон, в свою очередь, был далеко не пай-мальчиком, и семь раз отказал Адаму. Только после этого отец глава семьи сдался и переключил усилия на второго сына, Джеймса. Но и он решил пойти по стопам старшего брата, подавшись в актеры.
Первые три года Джеймс работал в труппе театра «Второй город», параллельно с этим состоялся его телевизионный дебют в ситкоме «Кто присматривает за детьми?». Следом он исполнил крошечную эпизодическую роль в научно-фантастическом триллере Брайана ДеПальмы «Ярость», где главные роли исполнили звезды киноиндустрии Кирк Дуглас и Эми Ирвинг. В 1981 году начинающий актер получил роль драме режиссера Майкла Манна и продюсера Джерри Брукхаймера «Вор». Лента была номинирована на «Золотую пальмовую ветвь» Каннского кинофестиваля, и стала большим шагом в актерской карьере Белуши. В следующем году Джеймс принял участие в съемках ситкома «Лаверна и Ширли», который многократно выдвигался на премию «Золотой глобус». В этот момент в семье Белуши произошла непоправимая трагедия: старший брат Джон умер от сердечного приступа, ставшего последствием приема сильнодействующей смеси наркотических веществ. Тем не менее, уже в следующем году Белуши вновь появился на экране в комедии Джона Лэндиса «Поменяться местами», где сыграл небольшую роль. Лента была успешной и получила две премии BAFTA. Главные роли достались Дэну Эйкройду и Эдди Мерфи. Одновременно с этим Джеймс регулярно появлялся в одной из известнейших вечерних музыкально-юмористических программ «Субботним вечером в прямом эфире». В 1985 году Белуши вновь получил незначительную роль, на этот раз в ремейке французской ленты «Высокий блондин в черном ботинке». Главную роль в картине исполнил Том Хэнкс. Через год удача снова улыбнулась Джеймсу – он получил работу в комедии Фрэнка Оза «Магазинчик ужасов». Фильм также был ремейком популярной одноименной картины 1960 года. Почти в одно время с этим на экраны вышла драма Оливера Стоуна «Сальвадор», рассказывающая о журналисте, специализирующемся на сюжетах из «горячих точек» земного шара. Джеймс Вудс партнер Джеймса по работе получил награду за исполнение лучшей мужской роли, помимо этого картина была номинирована на «Оскар». Настоящий успех пришел к Белуши после съемок в комедийном боевике «Красная жара». Картина имела особый успех в России, так как одним из главных героев американской ленты стал советский капитан милиции Иван Данко, чью роль исполнил Арнольд Шварценеггер. Джеймсу Белуши досталась роль представителя американских сил по борьбе с организованной преступностью сержанта Ридзика. Также в съемках приняли активное участие несколько известных советско-американских актеров, таких как Олег Видов и Савелий Крамаров. Частично съемки проводились в Москве, и это был первый иностранный фильм, при создании которого кинокомпания получила право снимать эпизоды на Красной Площади. В следующей работе Белуши получил главную роль. Это была комедия «К-9», рассказывающая о совместных рабочих буднях Майкла Дули, полицейского из отдела по борьбе с наркотиками, и его четвероногого друга Джерри Ли. Картина имела настолько большой успех, что впоследствии были сняты еще два фильма, продолжающих сюжетную линию.
