Эдвард родился 18 марта 1886 года в Нью-Йорке. Он закончил школу в Балтиморе (штат Мэриленд) и был включен в ее Зал Славы. Затем он продолжал обучение в Политехническом колледже в Бруклине и в Колумбийском Университете.
Свою актерскую карьеру Эдвард Эверетт Хортон начал в 1906 году, играя в небольших водевилях и бродвейских постановках. Вскоре Хортон переехал в Лос-Анджелес, чтобы получить работу в голливудских фильмах. В 1922 году ему досталась главная роль в комедии «Too Much Business». А в 1925 году он сыграл главного персонажа в фильме, снятом по одноименной пьесе, «Нищий верхом на лошади» («Beggar on Horseback»).
До конца 1920-х годов актер снимался в немых комедиях кинокомпании Educational Pictures, а в 1929 году он уже играл в звуковых фильмах. Кроме того, Эдвард Эверетт Хортон появился в фильмах компании Warner Bros., среди них «The Hottentot» и «Sonny Boy». А визитной карточкой актера стал его своеобразный голос.
Заметные роли он также сыграл в картинах «Первая полоса» («The Front Page») в 1931 году, «Неприятности в раю» («Trouble in Paradise») в 1932 году, «Алиса в стране Чудес» («Alice in Wonderland») в 1933 году, «Веселый развод» («The Gay Divorcee») в 1934 году, «Цилиндр» («Top Hat») в 1935 году, «Осторожно, любовь за работой» («Danger-Love at Work»), «Потерянный горизонт» («Lost Horizon») в 1937 году, «А вот и мистер Джордан» («Here Comes Mr. Jordan») в 1941 году, «Пригоршня чудес» («Pocketful of Miracles») в 1961 году, «Этот безумный, безумный, безумный, безумный мир» («It's a Mad, Mad, Mad, Mad World») в 1963 году.
С 1945 по 1947 год Эдвард Эверетт Хортон был ведущим радиопередачи «Kraft Music Hall». В 50-е годы актер работал на телевидении и появился в эпизоде сериала «Я люблю Люси» («I Love Lucy»).
Последний фильм с участием Эдварда Хортона под названием «Ломка» («Cold Turkey») вышел в 1971 году.
Актер скончался от рака 29 сентября 1970 года в возрасте 84 лет.
