В юности она являлась поклонницей творчества Набокова и хотела сниматься в экранизациях литературных романов, дающих больше простора для драматической реализации актера. Переехав в США, она устроилась на работу в Дом моды Ив Сен-Лорана. Вскоре она стала обучаться актерскому мастерству в Колумбийском университете. Первый киноопыт Фамке Янссен получила в 1992 году, когда снялась в телефильме «Отцы и сыновья», позже актриса появилась в сериалах «Звездный путь: следующее поколение» и «Мелроуз Плэйс» в качестве приглашенной звезды.
После нескольких незначительных ролей в кино Фамке Янссен засветилась в бондиане, снявшись в роли противницы агента 007 в кинофильме «Золотой глаз». Яркий образ русской убийцы и успех фильма принес актрисе широкую известность, после чего на нее посыпались предложения о съемках от многих режиссеров. Опасаясь стать заложницей образа Ксении Онатопп из «Золотого глаза», актриса предпочла блокбастерам независимые проекты, такие как «Мертвая девушка», «Промышленный город», «Лидер». Кроме того, она снялась в «Факультете» Роберта Родригеса, вместе с Майклом Дугласом появилась в фильме «Не говори ни слова», а также в «Игре в прятки» с Робертом де Ниро. Ее можно было увидеть и в картине «Миссия невыполнима-2».
Но настоящим прорывом для актрисы стала роль в серии экранизаций комиксов «Люди Икс». Фамке Янссен сыграла мутанта Джин Грей, оспаривая тем самым у Холли Берри и Ребекки Ромин-Стамос звание лучшей девушки-супергероя. После успеха в «Людях Икс» Фамке продолжила сниматься, появляясь в не менее интересных картинах. Став частью звездного состава, она сыграла в комедии «Десять заповедей», вышедшей на экраны в 2007 году. Особо следует отметить фильм ужасов «100 футов» 2008 года, где актриса блестяще исполнила главную роль.
Параллельно Фамке продолжала работать и на телевидении. За роль в популярном сериале «Части тела» она получила лестные отзывы критиков и зрителей.