Мальчик родился в семье коммерсантов, отец работал фармацевтом. Как и все будущие актеры, Франсуа с детства проявлял живой интерес к кино: все свое свободное время мальчик проводил в кинотеатрах. Особенно ему нравились комедии.
Когда ребенку было 8 лет, родители Франсуа развелись, и мальчик остался жить с отцом. Расставание было тяжелым испытанием для будущего актера. Отец не разрешал в разговоре упоминать мальчику его мать, Франсуа приходилось постоянно скрывать свои эмоции, что, по его собственному мнению, и привело к возникновению раннего интереса к актерскому мастерству.
В 17 лет Франсуа поступил в лицей. Однако после премьеры спектакля «Человек из Ламанчи» в 1968 году он окончательно решил связать свою жизнь с кино и театром и бросил учебу в лицее.
Тут же он поступил одновременно на курсы Симона, Жана-Лорена Коше и Жана Перимони. Его дебют в качестве актера состоялся в театре: Франсуа сыграл в комедийной постановке «Миллион - не деньги». Актерский талант Франсуа не остался незамеченным, и вскоре на него обратила внимание режиссер Диана Кюрис.
Первую роль в кино Франсуа получил в 25 лет, он снялся в фильме «Коктейль Молотова», повествующем о весне 1968 года. Через год режиссер Клод Шаброль пригласил его на съемки своего кинопроекта «Конь гордыни», после чего началось многолетнее сотрудничество Клюзе с этим режиссером.
В 1984 году актерская деятельность Франсуа была отмечена двумя номинациями французской кинопремии «Сезар»: за лучшую мужскую роль второго плана в ленте «Убийственное лето» и как самый многообещающий актер за роль в фильме «Да здравствует социальная помощь».
Тяжелое время Франсуа пережил на рубеже тысячелетий. От него ушла жена, французская актриса Мари Трентиньян. Успех в кино сменился незначительными ролями в посредственных фильмах, и, чтобы вернуть уверенность в себе и избавиться от застенчивости, Франсуа принялся за алкоголь.
Из затяжной депрессии его вывело рождение сына Джозефа от комедийной актрисы Валери Боннетон, а через год появилась на свет их дочь Маргарет.
Самый большой отклик зрителей получила его роль в фильме «Не говори никому» Гийома Кане. Фильм горячо приняла публика, а роль Франсуа была положительно оценена кинокритиками: в возрасте 51 года Клюзе получил премию «Сезар» как лучший актер.
Мировую известность и международное признание Франсуа заслужил после выхода на экран комедийной драмы «1+1» Эрика Толедано и Оливье Накаша. Актер сыграл аристократа Филиппа, прикованного к инвалидной коляске. Франсуа признавался, что во время съемок фильма ему приходилось много бегать, поскольку постоянная неподвижность была просто невыносимой. Интересно, что основой для сюжета послужила реальная история о миллионере Филлипе Поццо ди Борго и парне из парижских трущоб Абделе. По своей прибыльности фильм является вторым во Франции после комедии «Бобро Поржаловать!».
