Гиннесс учился в Итонском колледже. Прежде чем заявить о себе в качестве художника и писателя, он работал копирайтером в рекламном агентстве «Collett Dickenson Pearce», инвестиционным банкиром в компании «Guinness Mahon» и стал основателем компании «Coldpiece Pottery».
Гиннесс изображает повседневные и эклектичные предметы или фразы в простой, но юмористической манере. Его работы появлялись в таких изданиях, как «The New Yorker», «The New York Times» и «Vogue». Гиннесс также разработал одежду для компании «Pussy Glamour» и ряд кожаных изделий для «Coach New York». Работы Гиннесса коллекционировали редактор американского «Vogue» Анна Винтур, актер Хит Леджер, актрисы Аманда Пит, Натали Портман и Мишель Уильямс, художник Джек Пирсон и, в частности, режиссер Уэс Андерсон, с которым Гиннесс сотрудничал при создании нескольких фильмов.
Среди совместных работ Гиннесса с Андерсоном - произведения искусства для фильмов «Семейка Тененбаум» (2001) и «Водная жизнь» (2004), а также озвучка Натана Банса в фильме «Бесподобный мистер Фокс» (2009). Совсем недавно Гиннесс вместе с Андерсоном работал над сюжетом фильма «Отель «Гранд Будапешт» (2014), который принес ему коллективную номинацию на премию «Оскар»® за лучший оригинальный сценарий.
В 2015 году Гиннесс создал короткометражный анимационный фильм для «J Crew», чтобы привлечь внимание к проблеме незаконного промысла слоновой кости. Гиннесс также участвовал в создании документального фильма BBC Storyville под названием «Hi Society - The Wonderful World of Nicky Haslam».
