В восьмилетнем возрасте вместе с семьей он переехал в город Гарвард американского штата Массачусетс. Посещал The Bromfield School, там он регулярно принимал участие в школьных театральных постановках, а уже в 1996 году Высшая школа драматического искусства Массачусетса назначила ему стипендию. Окончив школу, начинающий актер поступил в театральный консерваторию The Hartt School, которая находилась в штате Коннектикут. Там он продолжил выходить на театральную сцену, приняв участие в таких постановках, как «Three Sisters», «Twelfth Night», «Philadelphia Here I Come», «Romeo and Juliet» и некоторых других. После получения диплома в 2000 году Кейр О’Доннелл был принят в труппу престижного «Hartford Stage Co. Regional Theatre», которым на тот момент руководил Майкл Уилсон (Michael Wilson). На его сцене Кейр появился в постановках «Macbeth» и «A Christmas Carol».
В 2001 году он принял решение переехать в Лос-Анджелес. Первым спектаклем после переезда стал «The Man Who Never Yet Saw Woman's Nakedness», поставленный по произведению Морица Ринке (Moritz Rinke). Эта работа была очень тепло встречена не только публикой, но и критиками.
Дебютные роли в кинематографе были сыграны Кейром О’Доннеллом в начале двадцать первого тысячелетия. В тот же период он впервые появился на телевидении. Одним из первых популярных сериалов для него стал «8 Simple Rules», потом Кейр О’Доннелл принял участие в работе над такими проектами, как «Lost», «CSI: Crime Scene Investigation», «The Closer», «It's Always Sunny In Philadelphia» и некоторыми другими.
Одна из первых заметных ролей в кино была сыграна им в 2005 году, тогда ему достался герой Тодд Клири в романтической комедии «Wedding Crashers» режиссера Дэвида Добкина. Его партнерами по съемочной площадке стали Оуэн Уилсон (Owen Wilson) и Винс Вон (Vince Vaughn). Позднее актер появился в таких картинах, как «After Sex», «When in Rome», «What We Do Is Secret» и многих других.
