Родилась 23 февраля 1976 года в Глазго, но детство будущей актрисы прошло в пригороде. Родители Келли развелись, когда она была маленькой, и она осталась жить с матерью. После окончания школы Макдоналд вернулась в Глазго, начав учиться в колледже, который быстро оставила. Уже тогда у нее был большой интерес к драматическому искусству и, работая официанткой в кафе, она часто просматривала объявления о кастингах. Так, однажды она оказалась на кастинге драматического фильма тогда еще начинающего Дэнни Бойла «На игле», который благополучно прошла, получив одну из ключевых ролей. Фильм имел широкий международный успех и был удостоен ряда наград, а сама Келли была номинирована на престижную шотландскую премию как лучшая актриса. Благодаря всему этому Макдоналд стала востребованной актрисой, и ее карьера начала стремительно развиваться. В том же году она снялась в британских мелодрамах Stella Does Tricks и Flowers of the Forest. В последующие годы с ее участием вышли комедия «Роскошная жизнь», мелодрама «Энтропия», драмы «Дом на две семьи», «Моя веселая жизнь» и удостоенная премии «Оскар» историческая драма «Елизавета». Немалой популярностью пользовался и детективный телесериал «Большая игра», в котором Келли исполняла одну из главных ролей.
Другой заметной картиной, в которой отметилась Макдоналд, стала в 2004-м году биографическая драма «Волшебная страна» с Джонни Деппом и Кейт Уинслет в главных ролях, а Келли сыграла в ней роль легендарного Питера Пена. Фильм был номинирован на премию «Оскар» в семи категориях. Вскоре престижную номинацию на «Золотой глобус» и премию «Эмми» получила и сама Макдоналд за исполнение главной роли в телевизионном фильме «Девушка в кафе». В том же 2005-м году она сыграла в таких заметных картинах, как «Автостопом по галактике», «Невидимые дети» и «Моя ужасная няня». Но одой из наиболее ярких ролей Келли того периода считается работа над криминальной драмой братьев Коэн «Старикам тут не место», вышедшей на экраны в 2007-м году. Картина была отмечена премиями «Оскар», «Золотой глобус» и «Золотой пальмовой ветвью» Каннского фестиваля, а Макдоналд номинировалась на премии Британской академии. В следующем году она сыграла в мелодраме «Веселый господин» и драме «Удушье», являющейся экранизацией популярного романа Чака Паланика, а чуть позднее ей досталась главная роль в телефильме «Скеллинг», снятом по одноименному бестселлеру Дэвида Олмонда.
С 2010-го года Келли вошла в основной актерский состав популярного сериала Мартина Скорсезе «Подпольная империя», за роль в котором дважды номинировалась на премию «Золотой глобус». А последними ее работами стали картины «Ловушка для невесты», «Гарри Поттер и дары смерти: Часть II» и «Анна Каренина». Кроме того, в 2012-м году Макдоналд озвучила персонажа мультфильма «Храбрая сердцем».
С 2003-го года Келли состоит в браке с бас-гитаристом известной шотландской группы Travis Дугласом Пейном. В настоящее время пара проживает в Лондоне и ожидает рождения второго ребенка.
