Родился 11 февраля 1926 года в городе Реджайна, в Канаде, куда его мать эмигрировала из Великобритании. Отцом Лесли был датчанин Ингвард Эверенс Нильсен, констебль Королевской канадской конной полиции. Старший брат будущего актера, Эрик Нильсен, в 1980-е занимал пост вице-премьер-министра Канады.
Из Реджайны Нельсоны переехали в Эмонтон. Во время Второй мировой войны Нельсон пошел служить в Королевские ВВС, но так и не побывал на фронте из-за слишком юного возраста. Позже работал на местной радиостанции.
Любовь к лицедейству передалась Лесли от его дяди Джина Хершолта, известного актера, обладателя двух «Оскаров». Правда, по его собственному признанию, актерский талант зародился в нем потому, что приходилось часто врать родителям, чтобы не быть наказанным. Так или иначе, он выбрал актерскую стезю: прошел обучение в нью-йоркском театре, в 1949-м переехал в Нью-Йорк и получил свою первую роль.
Его карьера началась с телевизионных драм и продолжилась полнометражными кинокартинами. К середине 50-х Лесли уже освоился в Голливуде и начал получать предложения. Так, в 1956-м вышла лента «Запретная планета» с его участием. Но, увы, вплоть до 70-х Нельсону доставались лишь роли второго плана. В общей сложности за этот период он снялся в 50 фильмах, но ни один из них не принес актеру желанной известности.
Истинным прорывом для Нельсона стали 80-е, когда он наконец-то нашел свое амплуа. Первым комедийным фильмам с Лесли стал «Аэроплан» – именно с него популярность актера начала набирать обороты. В 1982-м настал звездный час Нельсона – он снялся в сериале «Полицейский отряд!», благодаря которому возник образ детектива Фрэнка Дребена, позднее появившийся в комедиях «Голый пистолет» (1988), «Голый пистолет 2½: Запах страха» (1991) и «Голый пистолет 33 ⅓: Последнее оскорбление» (1994).
За оглушительным успехом Нельсона-Дребена последовало множество других ролей. Самыми известными фильмами с участием Лесли стали «Неистребимый шпион» (1996), «Мистер Магу» (1997), «Без вины виноватый» (1998), «Шестой элемент» (2000), «Дракула: Мёртвый и довольный» Мела Брукса, «Очень страшное кино 3» (2003).
Актер был женат четырежды, причем последний раз он женился в 2001 году на женщине, отношения с которой длились с 1983 года. У Нильсена есть двое детей от первого брака.
28 ноября 2010 года знаменитый комик скончался в больнице курортного городка Форт-Лодердейл, штат Флорида, от последствий пневмонии.
Имя Нильсена можно найти на Аллее славы в Голливуде.
