Лайонел родился в городе Филадельфия штата Пенсильвания (США) 28 апреля 1878 года. Он начал свою актерскую карьеру в 1890-е годы, выступая со своей бабушкой Луизой Лэйн Дрю. А с двадцатилетнего возраста играл на Бродвее с дядей Джоном Дрю младшим. Он появился в таких постановках, как «Второй в команде» («Second In Command») и «The Mummy and the Hummingbird».
В 1910 году, после многих лет, проведенных в Париже, Лайонел Бэрримор вернулся к работе на Бродвее, где заработал репутацию драматического и характерного актера. Он подтверждал свой талант во многих спектаклях, включая «Петр Иббетсон», «Нашествие» («The Copperhead»), «Шутка» («The Jest»). Последний спектакль, в котором сыграл Бэрримор, назывался «Смейся, клоун, смейся».
Дебют в кино у Лайонела состоялся в 1911 году в картине «Битва». Затем последовали съемки в фильмах «Друзья», «Нью-Йоркская шляпа» 1912 года, «Сражение в ущелье Элдербуша», «Три друга» 1913 года, «Юдифь из Бетулии» 1914 года.
В 1924 году Бэрримор совсем оставил работу на Бродвее, и полностью сосредоточился на карьере в кино. В 1925 году актер сыграл Фредерика Хармона в драматическом фильме «Пятьдесят на пятьдесят» вместе Хоуп Хамптон и Луиз Глам. С 1926 года Бэрримор работал в основном на кинокомпанию MGM, снявшись с такими актерами, как Джон Гилберт, Лон Чейни Старший, Джин Харлоу, Уоллес Бири, Мари Дресслер, Грета Гарбо.
С 1929 года Лайонел Бэрримор был режиссером фильмов «Мадам Икс», «The Unholy Night», «The Sea Bat» (1930 год), «Танец за десять центов» (1931 год).
За роль адвоката-алкоголика в картине «Вольная душа» 1931 года актер получил премию «Оскар» после того, как в 1930 году был номинирован как «Лучший режиссер» за фильм «Мадам Икс».
В 1930-1940-х годах Бэрримор играл стереотипных персонажей, ворчливых, но приятных пожилых мужчин, в фильмах «Таинственный остров», «Гранд-отель» 1932 года, «Отважные капитаны» 1937 года, «С собой не унесешь» 1938 года, «Дуэль под солнцем» 1946 года, «Кей Ларго» 1948 года.
Последний фильм с участием Лайонела Бэрримора под названием «Главная улица к Бродвею» вышел в 1953 году. 15 ноября 1954 года актер скончался после сердечного приступа.
