Шелтон начала сниматься, когда ей еще не исполнилось и 20 лет, в 1990-х годах она появилась в нескольких картинах. Дебют девушки состоялся в нашумевшей драме «Большой каньон» («Grand Canyon», 1991), затем она приняла участие в съемках картин «Площадка» («The Sandlot», 1993), «Никсон» («Nixon», 1995) и «Доблестные воины» («Warriors of Virtue», 1997). Затем актриса снялась в кинолентах «Плезантвиль» («Pleasantville», 1998) и «Нецелованная» («Never Been Kissed», 1999). Во всех перечисленных картинах Марли играла роли второго плана, но именно они принесли ей первую известность.
В 2001 году Марли Шелтон впервые получила главную роль в черной комедии «Сахар и перец» («Sugar&Spice»), а также сыграла одного из главных персонажей в молодежном фильме ужасов «День Святого Валентина» («Valentine», 2001). Затем были второстепенные роли в лентах «Городские девчонки» («Uptown Girls», 2003), «Город грехов» («Sin City», 2005) и «Прощальный поцелуй» («The Last Kiss», 2006). В 2009 году Marley Shelton снялась в фильме «Идеальный побег» («A Perfect Gateway»). Партнерами актрисы по съемочной площадке стали Милла Йовович (Milla Jovovich) и Тимоти Олифант (Timothy Olyphant).
1 июля 2010 года в СМИ появилась информация о том, что в фильме «Крик 4» («Scream 4») Марли Шелтон сыграет роль исполняющей обязанности шерифа Джуди Хикс (Judy Hicks), прежде эта роль была закреплена за Лейк Белл (Lake Bell). Лента вышла в прокат 15 апреля 2011 года.
В июле 2001 года Марли Шелтон вышла замуж за кинопродюсера Бо Флинна (Beau Flynn). 6 сентября 2009 года у них родилась дочь Вест (West).
