Родилась 9 августа 1957 года в Нью-Йорке. Ее мать, Типпи Хедрен, была известной моделью и актрисой, а отец работал в рекламном агентстве. Но родители Мелани развелись, когда ей исполнилось четыре года. Она осталась жить с матерью, которая повторно вышла замуж за продюсера Ноэла Маршалла, и будущая актриса росла вместе с тремя сводными братьями в Калифорнии. Периодически Мелани ездила в Нью-Йорк пожить с отцом. Уже подростком Гриффит стала посещать актерские курсы в Голливудской профессиональной школе, а также школу С. Адлера в Нью-Йорке.
Еще с ранних лет у нее был опыт съемки в рекламных роликах, но первые роли в кино она исполнила после окончания актерской школы. Начиналось все с эпизодических сцен в таких лентах, как «Харрадский эксперимент», «Улыбка» и сериале «Старски и Хатч». Более серьезная роль досталась Мелани в триллере «Ночные ходы», а в 1975 году в фильме «Бассейн утопленников» ее партнером по съемочной площадке стал сам Пол Ньюман. В тот же период актриса покинула родной дом и стала жить с актером Доном Джонсоном, за которого вышла замуж в восемнадцать лет, однако пара развелась спустя год.
Карьера Мелани плавно развивалась, и Гриффит снялась в нескольких не слишком заметных картинах, среди которых можно отметить ленты «Подземные тузы» и «Рев». После того, как в 1982 году Гриффит сбил автомобиль, были афишированы данные медэкспертизы, показавшей ее зависимость от тяжелых наркотиков. В результате разразившегося скандала актриса была вынуждена сделать перерыв в съемках, длившийся несколько лет. Однако возвращение на экраны сразу же ознаменовалось невероятным успехом. Благодаря картине «Подставное тело» режиссера Брайана Де Пальмы, Мелани была номинирована на премию «Золотой глобус». Вторую номинацию на эту престижную награду она получила в 1987 году за свою роль в фильме «Дикая штучка». Но еще больший успех Гриффит принесла лента «Деловая женщина», где она снялась вместе с Харрисоном Фордом и Сигурни Уивер. Мелани, наконец, стала обладательницей заветного «Золотого глобуса», а также номинировалась на «Оскар» и премию Британской киноакадемии. Другими заметными работами того периода стали картины «Грозовой понедельник», «Жилец», «Костер тщеславий», «Рай» и «Свет во тьме».
В 90-х годах актриса стала меньше участвовать в скандальных хрониках и регулярно сниматься. Так, например, она сыграла в фильмах «Карманные деньги», «Дураков нет», «Сейчас и тогда», «Скала Малхолланд» и «Знаменитость». А за свою роль в телевизионном фильме «Девушки с Дикого Запада» Гриффит была в очередной раз номинирована на «Золотой глобус». Она также принимала участие и в других телевизионных проектах. Однако наиболее яркой картиной того периода стала мелодрама «Лолита», вышедшая в 1997 году. Не менее блистательными выдались для Гриффит и 2000-е годы, когда с ее участием на экраны вышли такие фильмы и сериалы, как «Безумный Сесил Б.», «Ловкие руки», «Части тела», «Роковое соблазнение». А среди ее последних работ сериал «Воспитывая Хоуп» и картина «Диномама 3D».
Имя актрисы часто фигурировала в журнальных хрониках и в связи с ее личной жизнью. После того, как она в юности развелась с Доном Джонсоном, Мелани вышла замуж за Стивена Бауэра, с которым рассталась спустя семь лет. А затем вновь вышла замуж за Дона Джонсона. Но и его она оставила во второй раз ради Антонио Бандераса. При этом от каждого мужа у Гриффит осталось по одному ребенку.
