Мать Мелиссы была учительницей, а отец, Арнольд Лео, работал редактором издания «Grove Press» и по совместительству рыбаком. После окончания школы Мелисса поступила в Нью-Йоркский государственный университет, но не доучилась, бросив учебу ради актерской работы.
Прежде всего Мелисса известна как актриса независимого кино. Первую свою роль она сыграла в многосерийной мыльной опере «Все мои дети» (1984-1985 гг.), за съемки в которой получила премию «Эмми». Дебют в полноформатном кино состоялся в фильме «Всегда» (1985).
За свою актерскую карьеру Мелисса получила несколько наград и номинаций. В 2004 году актриса была награждена призом Общества кинокритиков Феникса (PFCS) в номинации «Лучший актерский ансамбль» в фильме «21 грамм» (2003). Кроме того, Общество кинокритиков присудило ей приз за роль второго плана в этом же фильме.
В 2009 году Мелисса была номинирована на премию «Оскар» за лучшую женскую роль в фильме «Замерзшая река». Через два года актриса получила сразу две премии за лучшую женскую роль второго плана в картине «Боец». Кинокритик Роджер Эберт отметил, что Мелиссе превосходно удалось передать образ героической женщины в период экономического застоя. На церемонии вручения премии «Оскар» актриса от волнения использовала в своей речи нецензурное слово, а затем извинилась за то, что применила недопустимое выражение для благодарственной речи. Это первый случай за всю историю кинопремии.
В 2013 году актриса снова получила премию «Эмми» за гостевую роль в сериале «Луи». Также ее игра в триллере «Lullaby» была отмечена «Maverick Actor» наградой за лучшую роль.
Актриса получила множество наград и положительные отзывы кинокритиков за съемки во многих широкоформатных кинопроектах, однако больше всего актриса запомнилась зрителям в роли детектива в сериале «Убойный отдел», где ее героиня была единственной женщиной в полицейском отделении.
Муж Мелиссы - актер Джон Херд. В 1987 году родился их первенец - сын Джон Мэттью. А чуть позже семья усыновила еще одного мальчика по имени Адам, который родился в 1984 году. Актриса провела всю свою жизнь в Нью-Йорке и живет вместе с мужем и сыновьями в районе Стоун Ридж.
