Мелвин родился в городе Мейкон штата Джорджия 5 апреля 1901 года, его отец был пианистом и композитором, родом из Латвии. Он преподавал музыку в различных колледжах в Соединенных Штатах, но, несмотря на это, его сын так и не закончил школу. В подростковом возрасте он развивал свои актерские способности на репертуаре Шекспира, а позже в Чикаго основал театр.
Свою актерскую карьеру в качестве главного героя он начал в начале 30-х годов с бродвейской постановки «Tonight or Never». В 1933 году он снялся в фильме «Вампир - летучая мышь». В фильме «Она вышла замуж за босса» 1935 года Дуглас сыграл роль Ричарда Барклая. Мелвин снялся в нескольких фильмах вместе с актрисой Джоан Кроуфорд, среди них «Лицо женщины» 1941 года. А также с Гретой Гарбо в картинах «Какой ты меня желаешь» 1932 года, «Ниночка» 1939 года и ее последнем фильме «Двуликая женщина» 1941 года.
Во время Второй мировой войны Мелвин Дуглас был назначен директором Совета по Культуре и Искусству в Управлении по гражданской обороне, а затем в армии Соединенных Штатов. После окончания войны Мелвин вернулся к актерской карьере, играя более зрелых героев в таких фильмах, как «Море травы» 1947 года и «Мистер Блэндингз строит дом своей мечты» 1948 года.
В 1959 году состоялся музыкальный дебют Дугласа в бродвейском мюзикле «Джуно». С 1952 по 1953 годы он снимался в детективном сериале «Стив Рэндалл». В 1960 году за роль в бродвейской постановке «Шафер» актер получил премию Тони, а за роль в постановке «Не входи спокойно в эту добрую ночь» он удостоился награды Эмми. Свою первую премию Оскар актер получил в 1963 году за роль Гомера Бэннена в фильме «Худ».
Последняя картина с участие Мелвина Дугласа вышла в 1981 году, это был фильм ужасов «История с привидениями». Актер умер 4 августа 1981 года, когда шли съемки нового фильма «Жаркое прикосновение». На Голливудской Аллее Славы у Мелвина Дугласа две звезды, одна за его работу в кино, а другая на телевидении.
