Родился 14 июля 1966 года в Абингтоне, штат Пенсильвания, вырос на ферме, где его родители разводили лошадей, быков, выращивали ячмень для пива. Мать также преподавала в местной школе. Как признается Мэттью, отец был для него кумиром с детства. После школы Фокс поступил в Колумбийский университет на экономический факультет. Возможно, о нем как об актере никогда бы не узнали миллионы поклонников, если бы случайная знакомая – театральный агент – как-то не уговорила юношу сняться в рекламе средств для лица. Ему понравились «легкие деньги». «Мне нужно было пялиться в камеру с идиотской улыбкой и всем рассказывать, как я избавился от прыщей. Ничего сложного в этом не было. И вот когда камера нацелилась на меня, я ощутил в груди волнение! Съемки прошли на одном дыхании. Мне так понравилось, что я сразу для себя решил: стану актером», – вспоминает Мэттью. После окончания учебы он отправился в Нью-Йорк на курсы драматического искусства, затем перебрался в Лос-Анджелес. Несколько лет Фокс прозябал на незаметных ролях во второсортных сериалах и фильмах («Крылья», «Парень с того света»). Он часто сидел без работы и денег. Карьера в Голливуде не складывалась, и актер стал подумывать, не вернуться ли ему на ранчо разводить лошадей, ведь его не брали даже на эпизодические роли. Его остановил случай. Фокс подрабатывал курьером в службе доставки цветов, и девушка, которой он привез желтые розы, пригласила его на свидание. Так Мэттью познакомился со своей будущей женой Маргаритой Рончи, подарившей ему двоих детей. Благодаря знаменательной встрече счастливый, влюбленный, хотя и бедный, он остался в Лос-Анджелесе.
После рождения дочери карьера Фокса пошла в гору. 33-летнего актера неожиданно пригласили в драму Тома Маклафлина «Под маской» (1999), причем на ведущую роль, и в сериал «Говорящий с призраками». Еще пару лет он перебивался небольшими ролями, пока в 2004 году не пришел на кастинг сериала «Остаться в живых» знаменитого режиссера и продюсера Джей Джей Абрамса. Проект был посвящен пассажирам потерпевшего катастрофу самолета, которые попали на таинственный остров и теперь должны выжить. Никто тогда и не предполагал, что сериал станет культовым. 38-летний Фокс получил роль доктора Джека Шепарда. Изначально продюсеры хотели «убить» его героя еще в первом сезоне, но игра Мэттью и его популярность среди зрителей заставили создателей не просто продлить жизнь персонажу, но и сделать его ведущим. Доктор Шепард стал кумиром миллионов телезрителей со всего света: «правильный» и сентиментальный, справедливый, готовый бескорыстно спасать всех пассажиров и бороться за их судьбы, он переживает личную трагедию, испытывая глубокое чувство вины перед погибшим отцом и потаенную любовь к красавице-героине Эванджелин Лилли. Съемки длились шесть лет. «Остаться в живых» стал одним из популярнейших телесериалов в истории Америки, получил многочисленные статуэтки «Эмми» и «Золотой глобус», обрел миллионы фанатов по всему миру. Естественно, актеры мгновенно перешли в ранг суперзвезд, и особенно Фокс. Теперь о карьере можно было не беспокоиться. Мировая знаменитость, он позже снялся в таких популярных лентах, как «Точка обстрела», «Спиди Гонщик».