Актер выступал на сцене, снимался в кино и на телевидении. Он также обучался актерскому мастерству в Беркли (Калифорния), благодаря чему в числе первых появился на британской сцене в телешоу «Whose Line Is It Anyway?» (1988). Одной из его самых известных работ стала роль заклятого врага Крамера Франклин Делано Романовски в популярном американском сериале «Сайнфилд» (1989–1998). Помимо этого, запоминающимися оказались эпизодические персонажи в фильмах «Офисное пространство» – гипнотерапевт (1999) и «Богатенький Ричи» – профессор Кинбин (1994). С 1982 по 1993 год играл в сериале «Воган» самого себя.
Его фильмография в основном состоит из второстепенных ролей. В фильме «Том и Гек» Майкл МакШейн предстал перед зрителями в образе пьяницы Мэфа Поттера, в картине «Братская любовь» сыграл остряка механика Ллойда, в «Робин Гуде: принц воров» снялся в образе отца Тука. В 1995 году Майкл МакШейн принял участие в съемках телефильма «Без ума от поцелуя» на канале «BBC», там он сыграл Харли, мальчика попавшего в психиатрическую больницу для подростков. Однако фильм так и не был выпущен в прокат. Позже Майкл появился в «Башне ужаса».
Помимо работ в кино, в его послужном списке присутствует ряд озвучек для видеоигр «Final Fantasy X», «Final Fantasy X-2» и «Emperor: Battle for Dune», мультфильмов «Охотник на вампиров Ди: Жажда крови», «Жизнь жуков», «Балто», «Планета сокровищ», «Новые приключения Золушки», «Звездная битва: Сквозь пространство и время», «Спаун», «Царь горы», «Клерки», «Небесный замок Лапута» и др.
Майкл МакШейн успешно выступал в комедийных скетч-шоу («S&M») и ситкомах («The Big One»). Пробовал себя в роли рассказчика в нескольких эпизодах сериала «Анимационные сказки мира».
В 2005 году после операции на желудке и стремительного похудения Майкл МакШейн вернулся в кино, снявшись в сериале «Малкольм в центре внимания». 2006 год был ознаменован участием МакШейна в первой драматической постановке «Говорящее радио» на сцене «Udderbelly».
