Родилась 9 сентября 1980 года в городе Калиспелл, штат Монтана. Дочь известного трейдера Ларри Уильямса. Мать Мишель, домохозяйка, посвятила себя дому и детям. Когда девочке было 9 лет, семья переехала в Сан-Диего. Именно тогда в Уильямс проснулся интерес к драматическому искусству. Отец всячески приветствовал попытки дочери пробиться в мир кино, морально поддерживал во время кастингов. В школе у актрисы были серьезные проблемы со сверстниками, ей даже пришлось перейти на домашнее обучение. В 15 она решила вплотную заняться актерской карьерой, закончила экстерном оставшиеся классы и переехала в Лос-Анджелес. Мишель отметилась в эпизодах сериалов «Спасатели Малибу, «Большой ремонт», «Шаг за шагом», а проект «Бухта Доусона» («Лето наших надежд») сделал ее известной как у широкого зрителя, так и среди независимых режиссеров, которые высоко оценили драматический талант молодой актрисы. Уильямс исполнили Джен Линдли, избалованную столичную штучку, вынужденную жить в глубинке.
В 1991 году Мишель появилась вместе с Кирстен Данст в комедии «Подруги президента», а через год сыграла лесбиянку в телефильме «Если бы эти стены могли говорить-2», отмеченном премиями «Эмми» и «Золотой глобус». Хоррор «Хэллоуин: 20 лет спустя» открыл для публики еще одну грань актерского мастерства Уильямс. Следует отметить также такие фильмы с ее участием, как «Соединенные штаты Лиланда» с Райаном Гослингом, «Станционный смотритель», «Вымышленные герои» с Сигурни Уивер и Джеффом Дэниелсом.
Знаковая для актрисы работа – лента «Горбатая гора», которая принесла ей номинации на «Оскар» и «Золотой Глобус». Кроме того, на съемках Мишель познакомилась с Хитом Леджером, вскоре у пары родилась дочь. В 2007-м они расстались, сохранив, впрочем, хорошие отношения. После смерти актера Уильямс на некоторое время ушла из кино: по ее словам, пережить трагедию ей помогла малышка Матильда.
В 2010-м Мишель продолжила работу в кино: она воплотила Долорес, мертвую жену героя Леонардо ДиКаприо, в драме Мартина Скорсезе «Остров проклятых». Лента «Валентинка» (2011) вновь принесла актрисе номинацию на Оскар. В 2012 году на экраны вышла трагикомедия «7 дней и ночей с Мэрилин». За искусное воплощение характера кинодивы 1950-х Уильямс получила «Золотой глобус», а также номинировалась на «Оскар» и BAFTA.
В 2013 вышла киносказка «Оз: великий и ужасный», где Уильямс сыграла добрую волшебницу Глинду.