Родилась 29 апреля 1958 года в небольшом городке штата Калифорния. Ее отец занимался поставками кондиционеров, а мать была домохозяйкой. У Мишель есть старший брат и две младшие сестры. В детстве будущая актриса сильно комплексовала по поводу своей внешности. Школу она часто прогуливала, предпочитая ей серфинг или занятия в театральном кружке. А будучи подростком, устроилась работать в магазин одежды, чтобы помочь родителям с финансами. После окончания школы Пфайффер поступила в колледж на факультет судебного репортера, но не проучилась там и года. В тот период она в целом не сильно задумывалась о будущем.
В 1978-м году Мишель приняла участие в местном конкурсе красоты, который выиграла и в качестве победительницы отправилась участвовать в «Мисс Лос-Анджелес». Пусть на втором конкурсе она и не добилась какого-то успеха, зато там ей повстречался агент, который поспособствовал ее участию в сериале «Остров фантазий». Для развития актерской карьеры Пфайффер начинает серьезно заниматься актерским мастерством и берет уроки у признанных мастеров, в итоге таким образом встретив своего первого мужа – режиссера Питера Хортона. Постепенно Мишель все чаще приглашали исполнять небольшие роли в разных проектах. Так она снялась в фильмах «Пропадая от любви», «Голливудские рыцари», «Келли и сын», «Великолепие в траве» и «Бриолин 2». А в 1983-м она сыграла вместе с Аль Пачино в фильме Брайана Де Пальмы «Лицо со шрамом».
Карьера Мишешь набирала обороты, и в последующие годы с ее участием также вышли такие картины, как криминальный триллер «В ночи», фильм ужасов «Иствикские ведьмы» с Джеком Николсоном в главной роли, комедии «Сладкая свобода» и «Амазонки на Луне», криминальная мелодрама «Замужем за мафией», триллер «Пьяный рассвет» и экранизация популярного романа «Опасные связи», за роль в котором она номинировалась на «Оскар». В 1990-м году Мишель вновь номинировалась на «Оскар» за исполнение роли в мелодраме «Знаменитые братья Бейкер» и была удостоена премии «Золотой глобус». Так наступил расцвет актерской карьеры Пфайффер. Она регулярно снималась в различных картинах, не уделяя особо внимания личной жизни. Свет увидели такие ленты, как шпионский триллер «Русский отдел» с участием Шона Коннери, принесшая очередную номинацию на «Золотой глобус» комедийная мелодрама «Фрэнки и Джонни», блокбастер «Бэтмен возвращается», драма «Эпоха невинности», фильм ужасов «Волк» с Джеком Николсоном, криминальный триллер «Опасные умы», а также мелодрамы «Близко к сердцу», «Один прекрасный день», «Тысяча акров», «На самом дне океана и «Сон в летнюю ночь». Огромным успехом пользовались и романтическая мелодрама «История о нас», драма «Я – Сэм» и психологический триллер «Что скрывает ложь», который стал одним из самых кассовых фильмов в 2000-м году. После работы над фильмом «Белый Олеандр» в 2002-м году Пфайффер на несколько лет отошла от работы и занялась семейной жизнью.
Возвращение Мишель на экраны состоялось в 2007-м году в драме «Я никогда не буду твоей», после чего последовала целая череда ярких ролей в таких фильмах, как «Лак для волос», «Звездная пыль», «Личное», «Шери», «Мрачные тени» от Тима Бертона. А одной из последних работ актрисы стала драма «Люди как мы», получившая высокие оценки критиков.
