Муза многих режиссеров и сценаристов родилась в 1964 году в самой обыкновенной семье: мать работала художником, а отец был занят в сельскохозяйственном секторе. Во время учебы в школе Моника хотела заниматься юридической деятельностью, однако в 16 лет ее пригласили поработать моделью. Девушке настолько понравилось, что она решила отказаться от скучной жизни юриста ради мира моды. В 24 года Белуччи уехала из родного Читта-ди-Кастелло в Милан и начала работать с агентством Elite Model. Она стала популярной моделью, ее боготворили журнал Elle и творческий дуэт Дольче и Габбана. C 1990 года Моника снималась не только для фотосессий и рекламных кампаний, но в фильмах. Умная, красивая, свободно разговаривавшая на английском и французском языках, она дебютировала в лентах «Жизнь с детьми» и в фильме «Бандиты», в 1992 году стала невестой знаменитого венгерского графа в картине Френсиса Копполы «Дракула». Киноакадемики высоко оценили грим, звук и костюмы и присудили фильму три «Оскара». В 1996 году Моника получила премию «Сезар» за работу в ленте «Квартира». Кроме того, на съемочной площадке она познакомилась с будущим мужем, актером Венсаном Касселем. В следующем фильме, «Добермане» режиссера Яна Кунена, Белуччи снова сыграла с Касселем дуэтом. Картина стала очень популярной, несмотря на жесткость сюжета. Затем актриса работала над тремя-четырьмя проектами в год. В 1997 году она появилась в «Стрессе», «Дурном тоне» и «Каким ты меня хочешь», в1998-ом – в «Желании», «Про тех, кто любит», «Компромиссе» и «Праздника не будет».
В 2000 году Моника сыграла в ярком и трогательном фильме итальянского режиссера Джузеппе Торнаторе «Малена» мечту итальянского паренька, красавицу Малену, затем снялась вместе с мужем в «Братстве волка». В 2002 году она появилась в ленте «Астерикс и Обеликс: Миссия Клеопатра» и в скандальном и драматичном фильме «Необратимость», снова с супругом. Актриса признавалась, что сама с трудом может пересматривать сцену изнасилования, поэтому ей легко понять, почему людям становилось плохо во время показа картины в Каннах: из зала вышло более двухсот человек – беспрецедентный случай в истории кинофестиваля.
После «Необратимости» она работала с братьями Вачовски («Матрица: Перезагрузка» и «Матрица. Революция»), снялась в ленте «Страсти Христовы» Мела Гибсона, где перевоплотилась в Марию Магдалину. В 2004 году у Моники и Касселя родилась дочь Дева. Несмотря на то, что Белуччи стала матерью, она не оставила съемки и появилась в том же году в «Тайных агентах», «Она меня ненавидит» и в альтернативной версии на тему известных сказок «Братья Гримм» (Моника исполнила роль злой и вечно молодой Королевы).
В 2006 актриса снялась в «Шайтане» и «Братстве камня», а годом позже – в «Пристрели их» и «Втором дыхании». В 2010 году она стала матерью во второй раз: на свет появилась дочь Леони. В 2011-м Белуччи сыграла вместе с Робертом де Ниро в картине «Любовь: инструкция по применению».
Помимо кино, актриса продолжает работать с косметическими и модными брендами, снимается для рекламных кампаний и участвует в фотоссесиях.
