Мальчик родился в самом густонаселенном районе Нью-Йорка - Бруклине, в семье Шэрон Смит и Абдула Рахман. Основную роль в воспитании сыграла мать, в то время, как отец переехал и поселился отдельно от семьи в Нью-Джерси. До тринадцати лет Деф не был подвержен религиозным убеждениям, но уже к девятнадцати годам произнес шахаду – первое свидетельство принятия исламской веры.
В 1996 году Мос выпустил свой первый сингл Universal Magnetic. В это же время он женился на Марии Йэпис, и в семье родились две дочери. В 1999 году в составе группы Black Star Деф подписал контракт с звукозаписывающей компанией Rawkus Records. Единственный альбом группы содержал такие хиты, как Definition и Respiration. Позже эти композиции вошли в список 100 лучших хип-хоп композиций. Далее последовал сольный альбом рэпера Black on Both Sides. Затем Деф подписал контракт с компанией Interscope/Geffen Records, и выпустил второй сольный альбом The New Danger. Некоторые сольные композиции Моса получили несколько номинаций на музыкальную премию Американской академии звукозаписи «Грэмми».
Параллельно с музыкальной деятельностью Деф начал кинокарьеру. Впервые он предстал перед камерой еще в четырнадцатилетнем возрасте, исполнив роль в драме 1988 года «Боже, благослови дитя». Режиссером картины был Лэрри Илайкэнн, а главную роль сыграла Мэр Уиннингэм. В 1991 году актер сыграл эпизодического персонажа в комедийном боевике с Майклом Джей Фоксом «Напролом». В 1997 году Мос появился в короткометражном фильме Стэна Уинстона «Призраки». Главным действующим лицом в картине был Майкл Джексон, сыгравший не одну, а целых пять ролей. Затем последовала работа в детективной комедии «Где же Марлоу?».
2000 год стал для Дефа насыщенным. Он появился в документальном музыкальном фильме Кевина Фицджералда Freestyle: The Art of Rhyme с Махаммедом Али в главной роли, в сатирической картине Спайка Ли Bamboozled и вместе с Майклом МакДауэллом сыграл в фильме ужасов «Остров мертвых». Через год вышли еще две картины: мюзикл «Кармен: Хип-хопера» с Мехи Файфер и Бейонсе Ноулз, и оскароносная мелодрама «Бал монстров» с Хэлли Берри и Билли Бобом Торнтоном. Затем Деф превратился в эксперта по взрывчатке в аватнюрном боевике Ф. Гэри Грея «Ограбление по-итальянски», где играл вместе с Марком Уолбергом и Шарлиз Терон. Тогда же состоялось краткое сотрудничество с Робертом Де Ниро и Эдди Мерфи в криминальной комедии «Шоу начинается», а также незначительная роль в драме «Дровосек» с Кевином Бэйконом и Кирой Седжвик. Она же стала партнершей Моса в следующем успешном проекте биографической драме «Творение Господне». Картина рассказывала историю сороковых годов, когда совместно со своим темнокожим коллегой хирург Альфред Блэлок совершил прорыв в медицине. Но вместо абсолютного одобрения общество выразило громкий протест против проведения подобных исследований со стороны темнокожего. Фильм был особо отмечен критиками, и получил несколько наград. Мос был выдвинут на премии «Эмми» и «Золотой глобус».
Одну из запоминающихся ролей актер исполнил в культовом фантастическом боевике Гарта Дженнингса «Автостопом по галактике». В 2006 году зрители оценили игру Дефа в триллере «16 кварталов», где партнером по съемочной площадке стал Брюс Уиллис. Также можно отметить его работу в комедии Мишеля Гондри «Перемотка», образ Чака Берри в музыкальной ленте «Кадиллак Рекордс», роль в медицинском сериале «Доктор Хаус», а также детективном сериале «Декстер».
