Родилась 12 ноября 1963 года в Москве. Ее мать, Тамара Павлюченко, была известным режиссером, что определило пристрастие дочери к театру и кино. После окончания школы Наталья Негода поступила в Школу-Студию Московского Художественного Академического Театра имени Чехова, которую окончила в 1986 году. В 1986-1988 годах актриса работала на сцене Московского театра юного зрителя (ныне Российский академический молодежный театр).
В 1987 году Наталья Негода впервые появилась в полнометражной киноленте – в драме Юрия Кары «Завтра была война». В 1988 году свет увидела картина Василия Пичула «Маленькая Вера», в которой Наталья Негода сыграла главную роль. Данная работа принесла советской актрисе мировую известность, она получила премию «Ника» за лучшую женскую роль, а также была удостоена награды «Серебряный Хуго» на международном кинофестивале в Чикаго. Кроме того, в 1988 году на экранах появился фильм «Автопортрет неизвестного», в котором Наталья Негода также сыграла одну из ролей. Год спустя актриса появилась в еще одной картине Василия Пичула - «В городе Сочи темные ночи», сыграв главную женскую роль.
В начале 1990-х годов Наталья Негода эмигрировала в США, где продолжила работать актрисой. В частности, в 1992 году свет увидела картина «Летние товарищи» («The Comrades of Summer») с Натальей в главной женской роли. В 1993 году актриса снялась в культовом американском телесериале «Закон и порядок» («Law & Order») в роли Ирины Купер. В 1996 вышел еще один иностранный фильм с Негодой – драма «Каждая минута – прощание» («Every Minute Is Goodbye»).
После продолжительного перерыва в работе Наталья Негода снялась в российской картине «Бубен-барабан», которая появилась в прокате в 2009 году. В данном фильме актриса снова получила одну из главных ролей – заведующей библиотекой Екатерины Артемовны.
