Николас Брендон Шульц появился на свет 12 апреля 1971 года в Лос-Анджелесе, в Калифорнии, вместе со своим братом-близнецом Келли Донован (который впоследствии также стал актером).
Николас учился в колледже города Сан-Кларита. В юности он увлекался бейсболом и намеревался стать профессиональным спортсменом. Брендон мечтал играть за знаменитую команду «L.A. Dodgers». Однако через год после окончания средней школы во время одной из тренировок Николас повредил руку и из-за травмы был вынужден отказаться от спортивной карьеры.
В 20 лет житель Калифорнии решил попробовать свои силы в Голливуде, однако успеха это не принесло. Молодой человек начал подрабатывать официантом, уборщиком, помощником сантехника, он даже работал воспитателем в детском саду. В 26 лет Николас возобновил попытки устроиться в кино. В 1997-ом после нескольких кастингов Брендону удалось невероятное - никому не известный дебютант получил главную роль в телесериале «Баффи - истребительница вампиров» (1997-2003). Этот фантастический сериал рассказывает о школьнице Баффи (Сара Мишель Геллар) - избранной волшебнице, которая сражается с демонами и вампирами. Николас получил ведущую мужскую роль - Ксандера Харриса, молодого доброго человека с чувством юмора, который безответно любит Баффи. Сериал имел колоссальный успех, был номинирован на «Золотой глобус» и прославил весь актерский состав проекта, в том числе и Николаса Брендона. Работа в этом проекте стала его прорывом. На протяжении трех лет: с 1998 по 2000-ый годы актер был номинирован на премию «Сатурн» как «лучший телевизионный актер».
В 2001 году 30-летняя телезвезда Брендон женился на американской актрисе Тресси ДиФилья (брак продлился 6 лет, после чего пара развелась).
После окончания сериала Николаса пригласили на одну из ведущих ролей в телесериал «Секреты на кухне» (2005-2006), где он сыграл в партнерстве с Брэдли Купером. Фильм рассказывает об отвязном шеф-поваре Нью-Йорка, бывшем наркомане и пьянице, который получает работу в престижном ресторане. Николас сыграл одного из членов его команды - кондитера Сета. Впрочем, несмотря на звездный состав актеров, проект не имел высоких рейтингов.
В 2006-ом году он появился в главной роли в комедии «Семейные тайны» (2006). В 2007-ом - возглавил актерский состав сразу двух фантастических лент - «Огненный змей» и «Unholy». В 2009-ом году актер стал главным героем триллера «Секрет соседа», посвященного криминальным событиям в жизни двух семейств.
В конце этого же года актер начал играть на театральной сцене в спектакле «Дневники Санталенда».
В 2010-ом году Николас сыграл в ужастике «Портал». С того же 2010-ого по 2011 год Брендон появился в четырех эпизодах популярного телесериала «Частная практика», где сыграл роль ассистента Шарлотты Кинг.
Хотя режиссеры все чаще видели в нем героя фантастических триллеров, в 2011-ом году Брендон стал главным романтическим персонажем в ленте «Трудности любви». А следом он появился на экранах в образе мужчины нетрадиционной сексуальной ориентации в комедии «Большая гей-любовь» (2013), где сыграл эту самую любовь с Джонатаном Лисеки.
После этого актер вернулся к ведущим ролям в фантастических триллерах - «Связь» (2013), «The Morningside Monster» (2014) и «Индиго» (2014).
