Любовь к театру у юного Олега зародилась, когда он начал посещать драматический кружок.
После школы он поступил на курс Павла Массальского в Школу-Студию МХАТ. Однокурсниками Басилашвили были такие известные личности, как Евгений Евстигнеев, Татьяна Доронина и Михаил Козаков. С Татьяной Дорониной Олег Валерианович вскоре после поступления сочетался узами брака.
В 1956 году после окончания Школы-Студии у Дорониной было множество вариантов работы: ей сделали предложение сразу несколько театров, а Басилашвили пригласил лишь Сталинградский драматический театр. Именно в нём пара и начала свою актёрскую деятельность.
Через некоторое время актёрская семья переехала в Санкт-Петербург. Олег Басилашвили стал работать в Театр имени Ленинского комсомола, а Татьяна Доронина в ленинградском БДТ. Через восемь лет их брак распался.
В театре Олег Валерианович зарекомендовал себя как талантливый комедийный актёр. Среди самых заметных спектаклей с его участием стоит отметить такие постановки, как «История лошади», «Ревизор», «Дачники», «Пиквикский клуб» и «На всякого мудреца довольно простоты».
Дебют артиста в кино состоялся в 1956 году с роли Андрея Андреевича в драме «Невеста». Затем фильмография артиста пополнилась такими картинами, как «Живой труп», «Гранатовый браслет», «Возвращение «Святого Луки», «Вечный зов», «Врача вызывали?», «Старшая сестра», «Раба любви» и «Дни Турбиных».
Переворотом в кинокарьере актёра стала роль в комедии Эльдара Рязанова «Служебный роман». Лента имела невероятный успех, её посмотрели 58 миллионов человек. Олег Валерианович в одночасье стал звездой советского кинематографа.
Затем последовали не менее удачные работы в таких фильмах, как «Осенний марафон», «Противостояние», «Вокзал для двоих» и «Курьер».
Из более поздних киноработ актёра стоит отметить следующие: «Орёл и решка», «Яды, или Всемирная история отравлений», «Что сказал покойник», «Мастер и Маргарита» и «Азазель».