Партик дебютировал на сцене одного из незначительных театров Нью-Йорка. Через три года получив опыт театральных постановок, актер был принят на роль в бродвейском рок-мюзикле «Яркие огни, большой город». Далее последовало участие в постановках «Мужской стриптиз» и «Пленительный ритм».
Удачи на театральных подмостках повлекли за собой приглашение на киносъемки. В 2001 году Патрик снялся в фильме «Свадьба моей сестры». К сожалению фильм так и не вышел в прокат. Зато следующая картина 2003 года принесла актеру первые успехи. Минисериал «Ангелы в Америке» собрал множество престижных наград и был удостоен премии как «Лучший минисериал или телевизионный фильм». Главные роли исполнили такие знаменитые актеры, как Аль Пачино, Мерил Стрип и Эмма Томпсон. Патрик был номинирован на премию «Эмми» и «Золотой глобус» за лучшую роль второго плана и завоевал признание критиков.
2004 год начался для актера со съемок в исторической драме компании Disney «Форт Аламо». Фильм провалился в прокате, но следом вышла лента композитора, продюсера и сценариста Эндрю Ллойд-Уэббера «Призрак оперы». Патрик получил роль Рауля и стал первым утвержденным актёром, так как обладал всеми необходимыми навыками: прекрасно исполнял вокальные партии и фехтовал. В 2005 году Патрик Уилсон и его давняя подруга Дагмару Доминчик поженились. Одновременно с этим актер исполнил главную роль в психологическом триллере «Леденец». Фильм получил одобрение критиков и был удостоен нескольких премий. В 2006 году Патрик получил вторую в карьере главную роль в мелодраме «Как малые дети». Его партнершей стала Кейт Уинслет. Картина получила несколько престижных номинаций, в том числе на «Оскар» и BAFTA. В этом же году произошло еще одно важное событие в личной жизни актера – в молодой семье появился сын Калин. Параллельно со съемками в кино Патрик продолжал участие в театральных постановках. Новой работой стал бродвейский мюзикл «Босиком в парке». В следующем году в прокат вышла мелодрама «Вечер», где вместе с Патриком роли исполнили Клэр Дейнс и Ванесса Редгрейв. В триллере 2008 года «Добро пожаловать в Лэйквью» Уилсон появился вместе с Самюэлем Л. Джексоном. Тогда же на экраны вышел фантастический триллер о супергероях «Хранители», созданный по комиксам режиссёром фильма «300 спартанцев» Заком Снайдером.
В 2009 году в семье актера снова произошло прибавление – родился второй сын Кассиан. В 2010 году Патрик принял участие в съемках нескольких фильмов. Одним из них стала комедия «Больше чем друг» с Дженнифер Энистон в главной роли. Затем последовала картина Роджера Мичелла «Доброе утро», где Патрик играл совместно с Рэйчел Макадамс и Харрисоном Фордом. Третьим стал приключенческий боевик «Команда-А», где главную роль сыграл Лиам Нисон, а продюсировали картину братья Ридли и Тони Скотт. 2011 год начался для актера с главной роли в фильме ужасов «Астрал». В трагикомедии «Бедная богатая девочка» партнершей по фильму стала Шарлиз Терон. В 2012 году на экраны вышел научно-фантастический фильм Ридли Скотта «Прометей», где Патрик Уилсон также исполнил небольшую роль.
