Азы актерского мастерства Пас де ла Уэрта постигала в детской актерской студии Школы Святой Анны в нью-йоркском районе Сохо. Любопытно, что здесь вместе с ней учился будущий дизайнер моды Зак Позен, с которым позже стала сотрудничать Пас де ла Уэрта. Затем Paz de la Huerta стала работать фотомоделью, снимаясь для таких брендов, как Alberta Ferretti, Uniqlo и Wolford. В 2003 году ей удалось попасть на обложку престижного издания New York Times Sunday Magazine.
Свой путь на экране Пас де ла Уэрта начала со скромных ролей в сериалах «Закон и порядок» и «Практика». В 1998 году она появилась в малобюджетной драме Luminous Motion с участием звезды фильмов категории «B» Деборы Кары Юнгер. Затем снялась в более заметном проекте — мелодраме Николаса Хитнера «Объект моего восхищения» с участием Пола Радда и Кали Роча. Вскоре на начинающую актрису обратил внимание режиссер Лассе Халльстрем и пригласил ее в свой оскароносный фильм 1999 года «Правило виноделов», где Пас де ла Уэрта работала на одной съемочной площадке с такими звездами Голливуда, как Шарлиз Терон, Майкл Кейн и Тоби Магуайр.
После этого актриса стала активно участвовать в съемках, она сыграла в драме «В ожидании эха», а в 2001 году сразу в двух картинах — «Стены Челси» и комедии с Дрю Бэрримор «Сильная женщина». Затем последовали фильмы «Несчастье Рика», «Жестокие люди», «Путешественник» и ряд других. В 2008 году Пас де ла Уэрта появилась в экранизации скандального романа Чака Поланика «Удушье», а также в эротическом триллере с участием Эвана МакГрегора «Список контактов». Затем снялась в драматическом триллере Джима Джармуша «Пределы контроля», где появилась, хоть и в небольшой роли, но исключительно в обнаженном виде.
В 2009 году Пас де ла Уэрта получила свою первую главную роль, сыграв стриптизершу Линду в фантастической драме Гаспара Ноэ «Вход в пустоту». А в 2010 году актриса приняла участие в съемках масштабного сериала «Подпольная империя».
