Кинокарьера артиста стартовала в 1991 году с роли в телефильме Альберто Негрина «Una questione privata» («Личное дело»). В 1995 году Пьерфранческо Фавино снялся в спортивной драме Лино Каполиккьо «Pugili» («Боксеры»), а в 1996 году – в драме Антонио Тибальди «Correre contro».
В 1997 году Фавино принял участие в исторической драме режиссера Марко Беллоккьо «Il principe di Homburg» («Принц Гомбургский») и комедии Стефано Реали «In barca a vela contromano». В конце 90-х Фавино отметился ролями в таких кинокартинах, как «Dolce far niente» («Сладкая лень») Нае Каранфила, «Bonanno: A Godfather's Stor» («Новый дон 2») Мишель Полетт и «Excellent Cadavers» Рикки Тоньяцци. В 2001 году на экраны вышли 4 фильма с участием актера: «L'ultimo bacio» («Последний поцелуй»), «Gli amici di Gesù – Giuda» («Библейские сказания: Иуда»), «La verità, vi prego, sull'amore» («Пожалуйста, правду о любви») и «La Sindone – 24 ore, 14 ostaggi».
Затем фильмография Пьерфранческо Фавино пополнилась актерскими работами в таких лентах, как «El Alamein» («Битва за Эль-Аламейн»), «Emma sono io» («Эмма – это я»), «Ferrari» («Феррари»), «Passato prossimo» («Прошлое будущее»), «Part Time» («Полусвободный»), «Mariti in affitto» («Муж напрокат»), «Chiavi di casa» («Ключи от дома»), «Nessun messaggio in segreteria» («На автоответчике нет сообщений») и «Romanzo criminale» («Криминальный роман») и «La sconosciuta» («Незнакомка»). За работу в картине «Romanzo criminale» Фавино стал лауреатом престижной итальянской кинопремии «David di Donatello» (аналог американской премии «Оскар»).
В 2006 году артист впервые снялся в американском фильме, это была комедия Шона Леви «Night at the Museum» («Ночь в музее»). Затем были роли в «Saturno contro» («Сатурн в противофазе»), «The Chronicles of Narnia: Prince Caspian» («Хроники Нарнии: Принц Каспиан»), «Miracle at St. Anna» («Чудо святой Анны») и «L'uomo che ama» («Человек, который любит»).
В 2009 году Пьерфранческо Фавино исполнил роль детектива Оливетти в триллере Рона Ховарда «Angels & Demons» («Ангелы и демоны»). В 2010 году снялся в фильме Габриэля Муччино «Baciami ancora» («Поцелуй меня еще раз»).
