Армянин по происхождению Рубен Мамулян родился 8 октября 1897 года. Местом его рождения считается город Тифлис (ныне Тбилиси) Российской Империи, детство он провел в Париже. Его отец Захарий Мамулян, банкир, хотел, чтобы сын стал инженером. Но мама Рубена, актриса Вергине Мамулян, по всей видимости, имела на сына большее влияние: мальчик с детства любил музыку и тянулся к искусству. В результате, было решено, что Рубен поедет в Москву учиться в Университете на юриста. Но мечты стать актером молодой человек не оставил и посещал вечерние классы Евгения Вахтангова при Московском Художественном театре. Однако долго учиться у Мастера Рубену не пришлось, равно как и в Университете. Из-за революционных событий он покинул Москву и уехал домой в Тифлис, но в 1918 году перебрался в Англию, где к тому времени жила его сестра, вышедшая замуж за англичанина. Волею случая, Рубен Мамулян начал свою режиссерскую деятельность в Лондоне. Молодому человеку предложили поработать в старейшем столичном театре St.James ассистентом режиссера, а потом доверили самостоятельно поставить пьесу из русской жизни драматурга Остина Пэйджа «Стук в дверь» (1922). Чуть позже работа Мамуляна привлекла внимание американского антрепренера Джорджа Истмэна. Он предложил Рубену переехать работать в Америку, ставить оперные спектакли. И Мамулян, не имея каких-либо определенных планов на будущее, в 1922 году переехал за океан и обосновался в городке Рочестер, где стал одним из организаторов оперной студии.
За три года, проведенных в Рочестере, Мамулян поставил отрывки из таких опер, как «Риголетто» Верди, «Севильский цирюльник» Россини, «Тангейзер» Вагнера, «Ромео и Джульетта» Гуно, «Пиковая дама» Чайковского, «Борис Годунов» Мусоргского, «Паяцы» Леонкавалло. Он осуществил целиком постановку «Фауста» Гуно и «Кармен» Бизе. В 1925 году в Лондоне умерла любимая сестра Светлана, и Рубен очень тяжело переживал утрату. В память о ней в январе 1926 года он поставил спектакль по пьесе Мориса Метерлинка «Сестра Беатрис». Те, кто видели представление и следили за творчеством Мамуляна, посчитали постановку лучшей работой за всю его карьеру. В конце 20-х годов Рубена пригласили на Бродвей, и он переехал в Нью-Йорк, где инсценировал недавно вышедший роман Дюбоса Хейворда «Порги» о жизни темнокожих на юге Америки. Он стремился к достижению максимальной реальности, не боялся работать с «цветными» актерами, а действие выдержал в особом ритме «симфонии шумов». 10 октября 1927 года состоялась премьера, критика и зрители были в восторге, а Рубен Мамулян стал признанным режиссером. Как он сам позже говорил, «спектакль «Порги» сделал его самого». Именно на основе этого спектакля восемь лет спустя Мамуляном была поставлена первая национальная американская опера «Порги и Бесс», музыку к которой написал Джордж Гершвин. Всего в театрах Бродвея Рубен Мамулян поставил более 45 мюзиклов и драматических представлений.
Тем временем началась эра звукового кино, и нужны были профессионалы, которые бы научили «немых» актеров говорить на экране. Студия Paramount Pictures предложила Мамуляну стать преподавателем, но он ответил встречным предложением – попробовать себя в качестве режиссера. Освоив кинопроизводство буквально за несколько недель, он сделал свой первый фильм «Аплодисменты» (1929), который поразил своим новаторским подходом к созданию кинокартинки: свобода движения камеры, монтаж звука и изображения.
Неутомимый экспериментатор с врожденным вкусом и интеллектом, он оставил свой след в становлении кинопроизводства. Он снял 16 фильмов, в числе которых, например, первый цветной американский фильм «Бекки Шарп» (1935). «Я считаю, что цвет на экране может быть использован как эмоциональный прием», – говорил Мамулян. Он одним из первых снял звуковой мюзикл, положив начало этому популярному в Америке жанру.
Режиссер прожил долгую жизнь. Последние свои годы он провел в Голливуде, и это было тяжелое время: его жена страдала алкоголизмом, была настолько сумасбродной, что помощники по хозяйству не могли с ней ужиться. Супруги коротали время одни в окружении любимых кошек. Мастер умер 5 декабря 1987 года. Рубен Мамулян, великий киноэкспериментатор, сказал об оценке своего вклада в кинематограф: «Самый главный критик – это время».