Родилась 13 мая 1977 года в английском городе Ноттингем. Ее мать работала на заводе, а отец был поэтом и активистом Социалистической рабочей партии. Родители девочки развелись, когда ей было три года, и Саманта вместе с сестрой и братом остались жить с отцом, который не стал заботиться о детях, в итоге те оказались в приютах и приемных семьях. Уже в достаточно раннем возрасте Саманта увлеклась театром, а подростком перевелась из обычной школы в детскую актерскую школу Central Junior Television Workshop. Также рано началась и ее профессиональная карьера. Так, уже в четырнадцать лет ей выпала роль в популярном телесериале «Солдат, солдат», а спустя несколько лет она уже обосновалась в Лондоне и играла на сцене Королевского придворного театра. Вскоре последовали и другие роли на телевидении, среди которых съемки в сериалах «Метод Крекера», «Максимум практики», «Банда золота», в фильмах «Эмма» и «Джейн Эйр», где она сыграла главную роль.
Еще большую известность Мортон приобрела после выхода в 1997 году фильма «Внутри себя», который был отмечен рядом наград. Вскоре после этого режиссер Вуди Аллен пригласил Саманту на одну из главных ролей картины «Сладкий и гадкий», где ее напарником по съемочной площадке стал Шон Пенн. В итоге за свою игру Мортон была номинирована на премии «Оскар» и «Золотой глобус». После такого успеха предложения об участии в новых проектах стали поступать к ней все активнее. С ее участием вышли такие ленты, как «Сын Иисуса», «Мечтая о Джозефе Лизе», «Обитель демонов», «Рай» и «Моверн Каллар». Также ей досталась одна из ролей в блокбастере Стивена Спилберга «Особое мнение», а за работу над картиной «В Америке» Мортон во второй раз была номинирована на «Оскар».
Другими заметными фильмами с ее участием стали драма «Код 46», биографическая лента «Распутник» с Джонни Деппом в главной роли, «Королева реки» и «Лэсси», кроме того актриса озвучила персонажа мультфильма «Освободите Джимми». В это же время у актрисы родилась первая дочь, с отцом которой она рассталась еще до появления девочки на свет. Также, со слов Мортон, в начале 2006 года она перенесла тяжелую травму головы, следствием которой стал частичный паралич и временная потеря зрения, но после периода реабилитации Саманта успешно вернулась к съемкам. В последующие годы на экраны вышли такие заметные картины, как «Контроль», где она сыграла жену известного британского музыканта Йена Кертиса, «Мистер Одиночество» и «Золотой век». А среди последних фильмов можно отметить драму «Нью-Йорк, Нью-Йорк», мелодраму «Посланник» и фантастическую ленту «Джон Картер».