Получила образование в еврейской школе Фармингтон Хиллз, а затем поступила в колледж Блумфилд-Хиллз. После окончания школы продолжила обучение в Мичиганском университете, который окончила в 1994 году со степенью бакалавра по фотографии. Затем будущая звезда отправилась в Нью-Йорк, чтобы работать по профессии, однако судьба привела ее на курсы актерского мастерства в Консерваторию Стеллы Адлер.
На начальном этапе своей актерской карьеры Сэльма Блэр снималась в рекламных роликах и телевизионных сериалах. Свою первую профессиональную роль актриса получила в одном из эпизодов детского ситкома «Приключения Пита и Пита». Затем последовала первая главная роль в фантезийном сериале «Amazon High», который, однако, был отменен к показу после трансляции первого эпизода. В 1996 году Сэльма Блэр сыграла дебютную роль в комедии «Теория брокколи». После многочисленных прослушиваний, ролей в фильмах и гостевых ролей во всевозможных телесериалах в 1999 году Блэр снялась в фильме «Жестокие игры», где работала на одной съемочной площадке с Сарой Мишель Геллар и Райаном Филиппом. Ее актерская работа удостоилась премии MTV в номинации «Прорыв года».
В 1999-2000 годах Блэр играла в сериале «Зои, Дункан, Джек и Джейн» в роли Зои. За эту роль она получила молодежную награду «Teen Choice Awards». В 2000 году последовала награда «Молодой Голливуд» в категории «Выдающийся прорыв» за роль в романтической комедии «Только ты и я». В следующем году Сэльма Блэр сыграла вместе с Риз Уизерспун в популярной комедии «Блондинка в законе». Затем последовали роли в нескольких независимых фильмах, среди которых – «Убей меня позже» и «Шоссе».
Роль Лиз Шерман в мистическом триллере «Хеллбой: Герой из пекла» и его продолжении «Хеллбой 2: Золотая армия» — одна из самых известных в карьере Сэльмы Блэр.
Всего на счету актрисы более 60 ролей в различных фильмах и сериалах. Среди ее актерских работ есть и такие роли, как Ким – в сериале «Кэт и Ким» (2008), Абигайль – в «Columbus Circle» (2010), Соррель – в короткометражной драме «Animal Love». Среди последних работ Сэльмы Блэр стоит отметить участие в трех картинах: «Different Kind Of Love», «Темная лошадка» и «Replicas».
