Сэмюэль родился 23 октября 1959 года в городе Роял-Оук, штат Мичиган. Его мать Селия Барбара Адамс была владелицей сети магазинов, торгующих нижним бельем, тогда как отец Леонард Рональд Рэйми являлся владельцем мебельной фабрики. Когда-то их предки перебрались в Соединенные Штаты из России и Венгрии. Сэмюэль был четвертым ребенком в этой обеспеченной многодетной семье, воспитывавшей пятерых детей. Его старший брат Айван родился на три года раньше. Позднее он стал врачем-остеопатом, но также неоднократно участвовал в кинематографических проектах. Например, именно Айван стал сценаристом некоторых будущих картин Сэма. Младший брат Теодор родился в 1965 году. Он также включился в киноиндустрию и стал актером. Его первыми работами стали ранние фильмы Сэма.
Впервые будущий режиссер увлекся видеосъемками в очень раннем возрасте, когда его отец принес домой камеру Super 8. Вместе со своим другом детства Брюсом Кэмпбэллом они отсняли не один видеосюжет. Окончив среднюю школу, мальчик поступил в Университет штата Мичиган, где собирался получить образование в сфере английского языка. Во время обучения вместе со своим старшим братом Айваном Сэм основал кинематографическое сообщество Creative Filmmaking Society. Плодами этого объединения стали несколько любительских фильмов, включая короткометражную комедию «Это убийство!» и ужасы «В лесах». Не окончив и трех курсов, Рэйми бросил университет для того, чтобы полностью посвятить себя съемкам первого полнометражного проекта «Зловещие мертвецы», который он смог профинансировать благодаря членам семьи, друзьям и нескольким инвесторам. Лента мгновенно приобрела статус культовой, принесла создателям существенную материальную прибыль и возвела начинающего режиссера в статус очень перспективного дебютанта. По причине изобилия кровавых сцен эта работа попала в перечень общественной кампании против насилия на экране, развернутой религиозными организациями. В связи с этим лента была запрещена к показу в некоторых европейских странах, а порой демонстрировалась в специальной урезанной версии с цензурой. Главный герой картины прочно вошел в ряды культовых киноперсонажей, и впоследствии не раз появлялся на различных тематических комиксах и видеоиграх. Заброшенный дом, в котором проходила основная часть съемок, позднее сгорел дотла, но само место стало объектом для паломничества фанатов картины. Феноменальный успех летны привел к тому, что позднее режиссер создал еще два фильма, продолжающих идею первой части, но не имеющих отношения к ней. Фильм также оказал значительное влияние на творчество многих музыкантов. Спустя некоторое время болливудский режиссер Салим Раза создал свою индийскую версию картины.
Следующая режиссерская работа детективная комедия «Волна преступности» оказалась абсолютно провальной, даже несмотря на то, что сценарий для нее был написан братьями Коэн. В 1990 году на экраны вышел супергеройский фантастический боевик, созданный с отсылкой к фильмам ужасов начала двадцатого века «Человек тьмы». На этот раз в качестве сценаристов выступили братья Сэм и Айван Рэйми, а главную роль исполнил именитый Лиам Нисон. Картина имела успех и собрала в прокате порядка пятидесяти миллионов долларов. Спустя пять лет режиссер создал очень успешный вэстерн «Быстрый и мертвый». В проекте был задействован звездный актерский состав. Леонардо Ди Каприо, Шэрон Стоун, Джин Хэкмен, Рассел Кроу и многие другие приняли участие в съемках. Настоящий успех пришел к Сэму в 2002 году после экранизации комиксов об очередном супер-герое Человеке-пауке, главные роли в которой принадлежали Тоби Магуайру, Уиллему Дефо и Кирстен Данст.
