Сергей учился в музыкальной школе по классу аккордеона. В тринадцать лет у него проснулась страсть к лицедейству, и он поступил в театральную студию в городском Дворце пионеров.
После школы Сергей Никоненко твёрдо решил посвятить свою жизнь актёрскому ремеслу и поступил во ВГИК на курс Сергея Герасимова. Вместе с Никоненко учились Лидия Федосеева-Шукшина, Галина Польских, Николай Губенко и Евгений Жариков. На сцене ВГИКа Никоненко сыграл во множестве постановок, среди которых – «Карьера Артуро Уи» и «Гамлет».
Дебютом Сергея Никоненко в кино стала роль в фильме Владимира Довганя и Ивана Кобозева в ленте «Сердце не прощает». Картина вышла в 1961 году, а вслед за ней свет увидел фильм Сергея Герасимова «Люди и звери» с участием молодого артиста.
Первой серьёзной работой актёра в кино стал эпизод в драме Виллена Азарова «Это случилось в милиции». Там ему досталась небольшая роль. С тех пор карьера Сергея Петровича пошла в гору. От предложений не было отбоя. Он принял участие в легендарной военной ленте Сергея Бондарчука «Война и мир», семейном фильме Александра Митты «Звонят, откройте дверь», ленте Георгия Щукина «Места тут тихие» и драме Ларисы Шепитько «Крылья».
Звёздным фильмом Сергея Никоненко стала эпическая кинолента Юрия Озерова «Освобождение». После её выхода на экраны Сергей Никоненко стал популярным и востребованным советским актёром.
Затем фильмография артиста пополнилась ролями в таких известных фильмах, как «Неоконченная пьеса для механического пианино», «Красная площадь», «Странные люди», «Пой песню, поэт», «Трын-трава», «Волны Чёрного моря», «Фантазии Веснухина», «Тема», «Виват, гардемарины!», «Анкор, ещё анкор!», «Классик», «Китайскiй сервизъ» и других.
Также Сергей Никоненко запомнился ролью Гордеева в телесериале «Каменская» и его продолжениях.
