Актёрский факультет Школы-Студии МХАТ окончил в 1986 году. Ему довелось учиться у таких педагогов, как Олег Ефремов, Алла Покровская, Анастасия Вознесенская, Андрей Мягков. После окончания ВУЗа вошёл в труппу МХТ им. Чехова. На его сцене Сергей Векслер не только играл, но и выступал в качестве режиссёра-постановщика, а также режиссёра по пластике. При его непосредственном участии там были поставлены такие спектакли, как «Гроза», «Борис Годунов», «Милый, сколько яду положить тебе в кофе?», «Тьма» и многие другие. На сцене МХТ Сергей Векслер проработал до 2000 года, после чего перешёл в статус независимого актёра. Некоторое время он сотрудничал с Театром Романа Виктюка и Театральным агентством «БалАст». На сцене первого ставил «Кота в сапогах», во втором – «Весёлых ребят».
Первая работа в кино состоялась в 1983 году. В картине «Расставания» сыграл Роберта Галдаева в молодости. Более удачным для него стал третий фильм – социально-политическая драма «Ягуар». В ней он исполнил роль главного героя – курсанта военного училища по прозвищу Ягуар, который переходит на сторону борцов с режимом Пиночета. Так получилось, что к этой же самой теме актёр вернулся спустя 10 лет, снявшись в политическом триллере «Шрам». На этот раз он предстал в образе чилийского студента, вставшего на борьбу всё с тем же режимом Пиночета. Однако ни та, ни другая роль не принесли актёру известности. Незамеченными оказались и другие картины тех лет с его участием – мелодрама «Воля Вселенной», боевик «Чтобы выжить», драма «Шаг», криминальный фильм «Охота на сутенёра».
Популярность пришла к Сергею Векслеру только в 2001 году, после того как он снялся в сериале «Мужская работа». В этой телевизионной истории о трёх друзьях он сыграл одного из главных героев – майора Руслана Агоева. После «Мужской работы» на актёра обратили внимание. Фильмы с ним начали выходить один за другим: «Каменская-2», «Тайга», «Дальнобойщики», «Антикиллер», «Кавалеры морской звезды», «Есенин», «Консервы».
