С раннего детства она занималась хореографией, мечтала стать профессиональной танцовщицей. Но мечтам не суждено было сбыться, крест на карьере танцовщицы поставили серьезные травмы. Ее следующим увлечением стал школьный театр. Когда ей было 15 лет, Шерил Ли исполнила одну из ролей в спектакле «The Bad Seed». Впоследствии она решила посвятить свою жизнь именно актерской карьере. Окончив школу, она отправилась в Пасадену, где стала студенткой Американской Академии Драматических Искусств. После обучения там она переехала в Сиэтл, там какое-то время работала в театре. И именно в Сиэтле состоялась встреча начинающей актрисы с легендарным кинорежиссером Дэвидом Линчем (David Lynch). В 1989 году она перебралась в Лос-Анджелес, чтобы начать сниматься в кино.
Первое появление Sheryl Lee на экране состоялось в 1990 году, тогда она сыграла небольшую роль в картине «I Love You to Death». Позднее она появилась еще в нескольких полнометражных фильмах и телевизионных проектах, но настоящая известность пришла к артистке только в 1992 году. Именно тогда на экраны вышел невероятно популярный фильм «Twin Peaks: Fire Walk with Me», в котором актриса исполнила Лору Палмер – одну из главных героинь.
В последующие годы Шерил Ли немало снималась, так, она появилась в сериалах «Red Shoe Diaries», «Guinevere», «L.A. Doctors», «Desperate Housewives», «CSI: NY», «House M.D.», «Dirty Sexy Money» и других. Также режиссеры регулярно приглашали Шерил Ли в полнометражные фильмы: «Fall Time», «Mother Night», «The Blood Oranges», «Angel's Dance», «Winter's Bone» и многих других.
Кроме того, актриса нередко выходила на театральную сцену, зрители могли видеть ее в таких постановках, как «Crimes of the Heart», «Emerald City», «Love Letters». Практически все театральные роли были сыграны ею в самом начале карьеры.
