Родился 6 июля 1953 года в Рослине, штат Нью-Йорк, США. Стэнли вырос в Чикаго, где посещал драматическую школу при Нью-Йоркском университете. В возрасте 24 лет он переехал в Лос-Анджелес, где недолго проучился в Иллинойском университете Веслейн на актёрском факультете.
Стэнли дебютировал на телевидении в сериале «Бумажная погоня», вышедшем на экраны в 1978 году. Далее последовали съёмки в сериалах, самыми известными и популярными из которых стали драма «Санта-Барабара», 10 лет не покидавшая экраны, и комедия «Альф», рассказывающая о забавном пришельце.
В 1991 году ДеСантис получил свою первую главную роль в боевике Роберта Хьюстена «Невиновная молодая женщина». Исполнял эпизодические роли в фильмах самых разных жанров: комедиях, триллерах, драмах. В 1994 году на съёмочной площадке фильма «Эд Вуд» ему довелось столкнуться с такими голливудскими звёздами, как Джонни Депп, Сара Джессика Паркер и Билл Мюррей.
В следующем году он получил одну из главных ролей в триллере Джеффри Сакса «Обманутое доверие». В 1996 году снялся вместе с Умой Турман в комедии Майкла Леманна «Правда о кошках и собаках», а также принял участие в спортивной драме Тони Скотта «Фанат» с Робертом Де Ниро и Уэсли Снайпсом в главных ролях. В конце 90-х Стэнли продолжал работать в компании знаменитых американских актёров в картинах «Час пик» с Джеки Чаном в главной роли и «Ночи в стиле буги» с Марком Уолбергом.
В новом тысячелетии он работал в популярном американском сериале «Клиент всегда мёртв», а также получил роль в трогательной драме Джесси Нельсона «Я – Сэм», рассказывающей историю умственно отсталого мужчины и его дочери. Затем в актёрской карьере Стэнли наступил небольшой перерыв. После возвращения в кино в 2004 году он попал сразу в два популярных проекта - сериал «Красавцы» и культовую биографическую драму Мартина Скорсезе «Авиатор» с Леонардо ДиКаприо в главной роли. В следующем году он успел сняться в комедии Санаа Хамри «Что-то новенькое».
9 августа 2005 года Стэнли ДеСантис скончался от сердечного приступа в Лос-Анджелесе.
